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| システインジオキシゲナーゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ヒトCDO（PDB 2IC1から抽出） | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.13.11.20 | ||||||||
| CAS番号 | 37256-59-0 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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| システインジオキシゲナーゼ、I型 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 システインジオキシゲナーゼ1、モノマー、ヒト | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | CDO1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 1036 | ||||||
| HGNC | 1795 | ||||||
| オミム | 603943 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001801 | ||||||
| ユニプロット | Q16878 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.13.11.20 | ||||||
| 軌跡 | 第5章 23.2 | ||||||
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システインジオキシゲナーゼ（CDO）は、L-システインをシステインスルフィン酸（システインスルフィン酸塩）に変換する反応を触媒する非ヘム鉄酵素です。CDOはシステイン分解において重要な役割を果たし、細胞内システイン濃度を調節し、システインの利用可能性の変化に対応します。 [1]そのため、CDOは高度に調節されており、濃度と効率が大きく変化します。CDOは二酸素の活性化によってシステインを対応するスルフィン酸に酸化しますが、反応の正確なメカニズムはまだ不明です。哺乳類に見られることに加えて、CDOは酵母や細菌にも存在しますが、正確な機能はまだ不明です。[2] [3] CDOはさまざまな神経変性疾患や癌に関与していることが示唆されており、これはシステイン毒性に関連している可能性があります。[1] [2]
関数
CDOはシステインの代謝における最初の主要なステップを担っています。 [4] CDOはシステインスルフィン酸（生体内では主にアニオン性スルフィン酸塩の形で存在）に酸化されます。全体的に、CDOはチオールへの二酸素（O 2）[5]の付加を触媒し、スルフィン酸を生成します。より具体的には、CDOは酸素を電子受容体として使用する非ヘム鉄オキシゲナーゼのグループに属します。システインスルフィン酸は、次に2つの異なる経路でさらに代謝されます。スルフィノアラニン脱炭酸酵素によって脱炭酸されてヒポタウリンになり、ヒポタウリン脱水素酵素によってタウリンに酸化されるか、またはアミノ基転移されて推定3-スルフィニルピルビン酸中間体となり、これが自然にピルビン酸と亜硫酸に分解されます。[1] [6]亜硫酸は亜硫酸酸化酵素によって硫酸に酸化される。[1]このようにCDOはヒポタウリン/タウリンおよび亜硫酸/硫酸の生成に必要である。CDOの役割は細胞の種類によって異なり、主にタウリンまたは硫酸の生成に使用される場合もあれば、システインの分解に使用される場合もある。[1]
二酸素の取り込みによるシステインからのシステインスルフィン酸の形成を示すCDO反応スキーム
構造
CDOは22.5kDaのタンパク質[2]で、200個のアミノ酸残基[3]を含み、等電点（pI）は5.5です。[2]一次構造は哺乳類種間で高度に保存されており、マウスとヒトのCDOの違いはわずか16残基です。[3] CDOはcupinスーパーファミリー[2]の一部であり、そのメンバーは「ゼリーロール」トポロジーの6本鎖βバレル[8]を有しています。 [3]タンパク質の結晶構造は1.5Åの解像度（マウス）で得られています。[1]活性部位は、鉄（II）種に配位する2つのヒスチジンと1つのカルボキシレート側鎖の典型的な面トライアドの代わりに、[9] 3つのヒスチジンリガンドが鉄に結合した独特の形状を示します。[2] [3] [8]さらに、結晶構造は、単一の水分子に加えて、鉄に配位したシステインのアミノ窒素とチオラート硫黄を示している（図を参照）。[2]
CDO には、Cys93 と Tyr157 の間の分子内チオエーテル形成によって生成される独自の内部補因子が含まれており、これが触媒に関与していると考えられています。 [1]タンパク質が最初に単離されたとき、アガロースゲル上に 2 つのバンドが観察されました。[3]それぞれ補因子を含むタンパク質と、結合していない「未熟」なタンパク質に対応しています。架橋により CDO の効率は 10 倍に増加し、システインのレベルによって制御されます。これは、基質によって媒介されるタンパク質補因子形成の珍しい例です (フィードフォワード活性化)。[1]
機構
CDO のメカニズムは、反応の詳細を解明するための活発な研究にもかかわらず、まだ十分に理解されていません。[2]全体として、この反応はシステインへの O 2の付加を伴い、酵素触媒なしで自発的に起こります。[3]研究では、システインチロシン架橋がチロシン (一般に光化学系 IIのように電子供与体) の酸化電位をフェノールに対して約 0.5 V 低下させ、その酸性度を高めることが示されています。[2]チオエーテル部分は、構造的、酸化還元的、または酸/塩基の役割を果たしている可能性があります。他の研究では、Tyr157 が酵素機能に必要であり (おそらくチロシンラジカルとして)、CDO バリアント間で高度に保存されていることが示されています。[2]さらに、研究により、システインと構造的に類似した分子であるシステアミンはシステインの酸化を促進するが、基質ではないことが示されています。 [2] [6]
計算科学と分光学的研究によって裏付けられた提案されたメカニズムの1つは、O 2 がチオラートにシス結合して反応性の高い鉄(III)-スーパーオキソ種（A）を形成し、それがシステインの結合硫黄を攻撃して4員環構造（B）を形成するというものである。[10] [11] [12]次にヘテロリティックOO結合切断により高原子価鉄(IV)オキソ中間体（C）が得られ、2番目の酸素が硫黄に転移する。[10] [11]
規制
CDOは、システインの恒常性を維持するために細胞内で厳密に制御されています。特に、CDOは食事中のシステインの利用可能性とタンパク質摂取量の変化に反応し、低システインレベルでは活動を低下させ、高システインレベルでは活動を増加させて細胞毒性を防ぎます。[1]研究では、CDOは数時間以内に肝臓活動を劇的に増加させることが示されています。多くの酵素とは異なり、転写（mRNAレベル）ではなく、主にタンパク質代謝回転レベルで制御されています。高システインレベルはユビキチン化を阻害し、プロテアソーム分解速度を低下させます。 [1] CDOは脂肪組織でも制御されており、高システインレベルはヒポタウリン/タウリンの産生を増加させます。[1] CDOの制御には、タンパク質の架橋型と未熟型の両方が関与していると考えられています。
疾患の関連性
CDO 活性の変化はシステイン代謝に関連しているため、ヒトに疾患を引き起こす可能性があります。研究により、システイン濃度の上昇は細胞毒性、神経毒性、[1]、興奮毒性となる可能性があることがわかっています。[2] CDO 活性の異常または欠乏は、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、[13]、運動ニューロン疾患に関連しています。[1] [2] [14]これらの疾患では、患者は硫酸塩レベルの低下、空腹時システイン血漿濃度の上昇、およびシステイン酸化障害と一致するその他の症状を示します。[1] CDO 欠乏とそれに続く淡蒼球におけるシステイン蓄積は、パントテン酸キナーゼ関連神経変性に関連しています。[15]
CDOの発現は癌細胞で変化しており[2]、CDO1（ヒトシステインジオキシゲナーゼI型）プロモーター遺伝子のメチル化は、結腸癌、乳癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、胃癌で起こることが示されています。[16] CDO1のサイレンシングは乳癌における重要なエピジェネティックイベントであり、CDO1活性のダウンレギュレーションにつながります。[16] [17]特に、CDO1活性の低下は硫化水素（H 2 S）の増加を引き起こし、これはさまざまな疾患に関連しています。[16]これらの結果は、CDO1（ヒトシステインジオキシゲナーゼI型）が腫瘍抑制遺伝子として機能し、癌のバイオマーカーとして機能する可能性があることを示唆しています。[16]
参考文献
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDO1 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDO1 ヒト遺伝子の詳細。
