デング熱ワクチン

デング熱ワクチンは、ヒトのデング熱を予防するために使用されるワクチンです。 ^{[ 9 ]}デング熱ワクチンの開発は1920年代に始まりましたが、4つのデングウイルス血清型すべてに対する免疫を作る必要があったため、開発は妨げられました。^{[ 10 ]} 2023年現在、デングバクシアとクデンガというブランド名で販売されている2つの市販ワクチンがあります。^{[ 11 ] [ 12 ]}

デングバクシアは、抗体依存性増強と呼ばれる現象のため、過去にデング熱にかかったことがある人、またはほとんどの人が過去に感染している集団にのみ推奨されています。^{[ 13 ]}デングバクシアの価値は、過去に感染したことのない人の重症デング熱のリスクを高める可能性があるという事実によって制限されています。^{[ 14 ] [ 13 ]} 2017年には、血清状態に関係なく、733,000人以上の子供と50,000人以上の成人ボランティアがデングバクシアのワクチン接種を受け、論争を引き起こしました。^{[ 15 ]} Qdengaは、過去に感染したことのない人向けに指定されています。^{[ 16 ]}

生弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、DNAワクチン、サブユニットワクチンなど、他にも開発中のワクチン候補がある。^{[ 10 ]}

2018年12月、デング熱ワクチン「デングバクシア」が欧州連合で承認された。^{[ 7 ]}

2019年5月、デング熱ワクチン「デングバクシア」は、過去にデング熱に感染したことが検査で確認され、流行地域に居住する9歳から16歳までの人を対象に、すべてのデングウイルス血清型（1、2、3、4）によって引き起こされるデング熱の予防を目的とした初のワクチンとして米国で承認されました。^{[ 17 ] [ 6 ]}デング熱は、米領サモア、グアム、プエルトリコ、米領バージン諸島で流行しています。^{[ 17 ]}

ワクチンの安全性と有効性は、プエルトリコ、ラテンアメリカ、アジア太平洋地域を含むデング熱流行地域で約35,000人を対象とした3つの無作為化プラセボ対照試験で確認されました。^{[ 17 ]}このワクチンは、過去に検査でデング熱と診断された9歳から16歳までの人において、症状のある検査確定デング熱の発症を予防するのに約76％の効果があると判断されました。^{[ 17 ]}

2021年3月、欧州医薬品庁は、EU域外市場向けのTAK-003（Qdenga）の申請パッケージを受理した。^{[ 16 ]}

2022年8月、インドネシアFDAは6歳​​から45歳までの個人への使用についてQdengaを承認し、Qdengaを承認した世界初の当局となった。^{[ 18 ] [ 19 ]} Qdengaは2022年12月に欧州連合で承認された。^{[ 8 ]}

CYD-TDVは、デングバクシアというブランド名で販売され、サノフィ・パスツール社が製造している生弱毒化四価ワクチンで、3回に分けて投与され、初回投与後、6ヶ月後と12ヶ月後に2回追加投与されます。^{[ 17 ]}米国食品医薬品局（FDA）は、デングバクシアの優先審査指定と熱帯病優先審査バウチャーの申請を承認しました。 ^{[ 17 ]}デングバクシアの承認はサノフィ・パスツール社に付与されました。^{[ 17 ]}

このワクチンは19か国と欧州連合で承認されているが^{[ 17 ]}、米国ではデングウイルスの血清型に過去に感染したことがない人、またはこの情報が不明な人への使用は承認されていない^{[ 17 ] [ 6 ] 。}

デングバクシアは、黄熱病弱毒化17D株ワクチンのPrM（膜前）およびE（エンベロープ）構造遺伝子を4つのデング血清型のものに置き換えることで、組換えDNA技術を使用して作られたキメラワクチンです。 ^{[ 20 ] [ 21 ]}証拠によると、CYD-TDVは感染予防に部分的に有効ですが、以前に感染したことがなく、その後病気にかかった人では重症化リスクが高くなる可能性があります。ワクチン接種を受けた血清陰性集団でより深刻な有害事象が発生した理由は明らかではありません。もっともらしい仮説は、抗体依存性増強（ADE）現象です。^{[ 22 ]}アメリカのウイルス学者スコット・ハルステッドは、ADE現象を最初に特定した研究者の1人です。^{[ 23 ]}ハルステッド博士と彼の同僚のフィリップ・ラッセル博士は、過去のデング熱感染の有無を確認し、血清陰性の人へのワクチン接種を避けるために、抗体検査の後にのみワクチンを使用することを提案した。^{[ 24 ]}

一般的な副作用には、頭痛、注射部位の痛み、全身の筋肉痛などがあります。^{[ 9 ]}重篤な副作用には、アナフィラキシーが含まれる場合があります。^{[ 9 ]}免疫機能が低下している人には使用は推奨されません。^{[ 9 ]}妊娠中の使用の安全性は不明です。^{[ 9 ]}デングバクシアは弱毒化生ワクチンであり、4種類のデングウイルスに対する免疫反応を誘発することで効果を発揮します。^{[ 17 ] [ 9 ]}

デング熱ワクチン「デングバクシア」は、2016年にメキシコ、フィリピン、インドネシア、ブラジル、エルサルバドル、コスタリカ、パラグアイ、グアテマラ、ペルー、タイ、シンガポールの11か国で市販されるようになりました。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} 2019年には米国で医療用途として承認されました。^{[ 17 ] [ 28 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 29 ]}

2017年、製造元は、抗体依存性増強により過去にデング熱に感染したことのない人では結果が悪化する可能性があるため、ワクチンは過去にデング熱に感染したことがある人にのみ使用することを推奨した。^{[ 30 ]}これにより、血清状態に関係なく73万3000人以上の子供と5万人以上の成人ボランティアがワクチン接種を受けたフィリピンで論争が起こった。^{[ 15 ]}

世界保健機関（WHO）は、各国がデング熱ワクチンCYD-TDVの接種を検討するのは、ワクチン接種前のスクリーニングまたは当該地域における高い血清有病率（9歳までに少なくとも80%）の最近の記録によって、血清陰性者の重症デング熱のリスクを最小限に抑えることができる場合に限るべきであると勧告している。^{[ 13 ]}

WHOは、2017年11月29日に血清状態別に層別化された長期安全性データに基づいて、2018年にデング熱ワクチン「デングバクシア」の使用に関する勧告を更新しました。血清陰性のワクチン接種者は、ワクチン未接種の血清陰性者と比較して、重症デング熱のリスクが高くなります。血清陽性のワクチン接種者で13件の入院が予防されるごとに、血清陰性のワクチン接種者1,000人あたり1件の入院が増加します。WHOは、過去のデング熱感染の血清学的検査を推奨しています^{[ 31 ]。}

2017年、製造元は、ワクチンは過去にデング熱に感染したことがある人にのみ使用すべきであると勧告した。そうでない場合、その後の感染を悪化させる可能性があるという証拠があったためである。^{[ 30 ]}当初のプロトコルでは、過去にデング熱に感染したことのない参加者の重症デング熱のリスク増加を理解するために、ワクチン接種前にベースラインの血液サンプルを採取することは求められていなかった。2017年11月、サノフィは、過去に感染したことがない参加者の一部が重症デング熱のリスクにさらされたことを認めた。その後、フィリピン政府はWHOの支援を受けて集団予防接種プログラムを中止し、WHOは安全性データのレビューを開始した。^{[ 32 ]}

ラテンアメリカとアジアで行われた第III相試験には、2歳から14歳までの31,000人以上の子どもが参加しました。試験の最初の報告では、ワクチンを少なくとも1回接種した患者におけるワクチンの有効性は、アジアの試験では56.5%、ラテンアメリカの試験では64.7%でした。 ^{[ 33 ] [ 34 ]}有効性は血清型によって異なりました。両方の試験で、ワクチンは重症デング熱の症例数を約80%減少させました。^{[ 35 ]} 3年間の追跡調査におけるラテンアメリカとアジアの両方の試験の分析では、9歳以上の子どもの入院予防におけるワクチンの有効性は65.6%でしたが、ベースラインで血清陽性の子ども（過去にデング熱に感染したことを示す）ではかなり高い（81.9%）ことが示されました。^{[ 36 ]}ワクチン接種シリーズは、0、6、12か月の3回の注射で構成されています。^{[ 21 ]} このワクチンは、2015 年 12 月にメキシコ、フィリピン、ブラジルで、2016 年にエルサルバドル、コスタリカ、パラグアイ、グアテマラ、ペルー、インドネシア、タイ、シンガポールで承認されました。^{[ 25 ]}デングバクシアというブランド名で、9 歳以上の人に使用が承認されており、4 つの血清型すべてを予防できます。^{[ 37 ]} 2025 年 2 月現在、サノフィは、需要の低さから、ブラジルでデングバクシアが「完全に中止された」と発表しました。需要の低さは、デング熱の血清状態が不明な人にとってより安全な Qdenga が現地で第一選択となっていることが原因である可能性があります。^{[ 38 ]}

TAK-003またはDENVaxは、Qdengaというブランド名で販売され、武田薬品が製造している[ 18 ^{]、デングウイルス}2型（DENV2）を骨格としたDENV1、DENV3、DENV4成分を含む組換えキメラ弱毒化ワクチンで、元々はバンコクのマヒドン大学で開発され、現在はInviragen（DENVax）と（TAK-003）によって資金提供されている^{[ 39 ] [ 40 ]} 。第I相および第II相試験は、米国、コロンビア、プエルトリコ、シンガポール、タイで実施された^{[ 40 ]} 。医学誌Lancet Infectious Diseasesに掲載された18か月のデータによると、TAK-003は、過去のデング熱への曝露や投与スケジュールに関係なく、4つのウイルス株すべてに対して持続的な抗体反応を示した^{[ 41 ] 。}

2016年9月に開始された第III相試験のデータによると、TAK-003は症候性デング熱に対して有効であることが示されています。^{[ 42 ]} TAK-003は、CYD-TDVとは異なり、血清陰性者に対して有効性が低い、あるいは有害となる可能性がないようです。データによると、DENV2以外のデングウイルス血清型に対しては中程度の有効性しか示していないようです。^{[ 43 ]}

2024年2月、デング熱流行国8か国で4歳から16歳の健康な子供20,099人を対象とした臨床試験で、4.5年間で、このワクチンは、ウイルスに以前曝露したことのない人（血清陰性）において、入院予防に約79%、確定診断されたデング熱に対して54%の有効性を示したと報告された。全参加者（血清陰性および血清陽性）を合わせた場合、有効性は入院に対して約84%、確定診断されたデング熱に対して約61%であった。血清陽性参加者では、4つの血清型すべてに対して防御効果を示した。血清陰性参加者では、DENV-1とDENV-2に対しては防御効果を示したが、DENV-3に対しては防御効果を示さず、DENV-4の症例数が少なすぎて結論を出すことができなかった。^{[ 44 ]}

Qdengaは2022年に欧州連合で4歳以上の人への使用が承認され^{[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]}、英国、ブラジル、アルゼンチン、インドネシア、タイでも承認されている。 武田薬品は、FDAが同社に追加データの提出を求めた後、2023年7月に米国でのワクチンの承認申請を自主的に取り下げた。同社は、現在の審査サイクルではそのデータを提供できないと述べた。^{[ 47 ] [ 48 ]}

2026年7月、インドの医薬品規制当局は、4歳から60歳までの人を対象としたQdengaを承認し、同国初の承認済みデング熱ワクチンとなった。武田薬品は、このワクチンが2027年前半に民間医療機関を通じて入手可能になると予想していると述べた。^{[ 49 ]}

TV-003/005は、単価ワクチンの4価混合物からなる単回投与弱毒化ワクチンで、もともとはNIAIDによって開発されました。現在、ブラジルではButanan-DVとして認可されていますが、2026年6月に展開が一時停止されました。

このワクチンは、2016年までに米国、タイ、バングラデシュ、インド、ブラジルで第I相試験と第II相試験を通過した。^{[ 50 ]}

米国国立衛生研究所は、米国で1,000人以上の参加者を対象に第I相および第II相試験を実施しました。また、ヒトチャレンジ試験^{[ 51 ]}を実施し、NHPモデル試験も成功裏に実施しました^{[ 52 ] 。}

^{NIHは、さらなる開発と商業規模での製造のために、Panacea Biotec [ 53} ] Serum ^{Institute of} India ^[ 53 ^] Instituto Butantan [ ^{53 ] Vabiotech} [ ^{53 ] Merck} [ 54 ^{]およびMedigen [ 55 ]}に技術のライセンスを供与^しています。

ブラジルでは、第III相試験がInstituto ButantanとNIHの協力で実施されました。Panacea Biotecはインドで第II相臨床試験を実施しました。^{[ 56 ]} 2024年の二重盲検第3相臨床試験のデータでは、血清陰性患者で75.3%、血清陽性患者で89.2%の有効性が示されましたが、入院については評価されていません。このワクチンは、以前に曝露した個人の4つのDENV血清型すべてに対して長期的な有効性を示しましたが、デング熱に感染したことのない人に対しては、タイプ1とタイプ2に対してのみ有効でした。^{[ 57 ] [ 58 ]}

ベトナムの企業（Vabiotech）は安全性試験を実施し、臨床試験計画を策定している。^{[ 59 ]}これら4社はすべて、米国国立衛生研究所（NIH）と共同でTetraVax-DVワクチンの研究に関わっている。^{[ 60 ]}

インドは、パナシア・バイオテック社がインド医学研究評議会（ICMR）と共同で開発した初の国産一回接種型デング熱ワクチン「DengiAll」の第III相臨床試験の完了に近づいている。20の施設で1万人以上の参加者が登録されており、すでに8,000人が接種済みである。NIHが開発した4価株（TV003/TV005）に基づくこのワクチンは、4つのデング熱血清型すべてに対する防御を提供することを目指しているが、交差免疫が低いため、これは重要かつ複雑な目標である。初期の試験結果では安全性に関する懸念は報告されておらず、ワクチンの長期的な有効性は2025年時点で2年間評価中である。^{[ 61 ]}

単回投与ワクチンは、2025年にブラジルでブタナン-DVとして承認された。ワクチンは2026年2月に医療従事者のみに初めて展開された。^{[ 62 ]}予防措置として2人の死亡者が出た後、2026年6月に展開は一時停止された。^{[ 63 ]}

• 「デング熱ワクチン情報」。米国疾病対策センター（CDC）。2021年12月。
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるデング熱ワクチンに関する情報