コンパートメント（開発）

コンパートメントは、簡単に言えば、隣接した別々の異なる細胞集団であり、並置されると系統境界を形成する。^[1]この境界は、異なる系統の細胞がこの障壁を越えて移動することを防ぎ、それらをコンパートメント内に制限する。^{[2]細分化は}モルフォゲン勾配によって確立され、局所的な細胞間相互作用によって維持され、機能単位に異なる調節遺伝子のドメインが提供され、異なる運命が生じる。^{[1]コンパートメント境界は}種 を超えて見られる。脊椎動物の胚の後脳では、菱形節は共通系統のコンパートメントであり^[3] Hox遺伝子の発現によって概説される。^[4]無脊椎動物では、ショウジョウバエの翅成虫原基がコンパートメントの研究のための優れたモデルとなる。腹部^{[5]や他の成虫原基などの他の}組織も区画化されていますが、区画境界に関与する重要な概念や分子メカニズムに関する私たちの理解の多くは、ショウジョウバエの羽原基での実験から得られています。

異なる細胞集団を分離することにより、これらのコンパートメントの運命は高度に組織化され、制御されます。^[6]さらに、この分離により境界近くに特殊細胞の領域が形成され、^{[7]全体のディスクの}パターン形成、分極、増殖のシグナル伝達センターとして機能します。 ^{[8]コンパートメント境界は、}発達と再生に必要な位置情報を担うモルフォゲンの供給源を提供することで、これらの組織化センターを確立します。 [ ^{5] [7 ] [ 9] [10]} 境界を越えた細胞競争が起こらないことは、各コンパートメントが自律的な成長単位として機能することを示しています。^{[8] [11]各コンパートメントの成長率と}パターンの違いにより、2つの系統が分離され^[12]、それぞれが成虫ディスクの正確なサイズを制御します。^[13]

これら 2 つの細胞集団は、セレクター遺伝子の遺伝的発現に関連する細胞分離のメカニズムによって分離されています。^[7]セレクター遺伝子とは、一方の細胞群では発現し、もう一方の細胞群では発現しない遺伝子のことで、^[5]創始細胞とその子孫に異なる指示を与えます。^[12]最終的に、これらのセレクター遺伝子は発現または非発現のいずれかの状態で固定され、子孫に安定して継承され、 ^{[5] [8]}区画のアイデンティティを指定し、これらの遺伝的に異なる細胞集団が混ざり合うのを防ぎます。^[13]したがって、これらのセレクター遺伝子は、系統区画の形成と維持に重要です。^[14]

セレクター遺伝子の活性の違いは、2つのコンパートメントを確立するだけでなく、これら2つのコンパートメントの間に境界を形成し、それが形態形成因子勾配の源となる。コンパートメントのセントラルドグマでは、まず、形態形成因子勾配が創始コンパートメント細胞の位置を決定する。^{[2] [8]}次に、活性/不活性セレクター遺伝子がコンパートメント内の細胞に固有の遺伝的アイデンティティを与え、細胞の運命と隣接するコンパートメントとの相互作用を指示する。^{[8] [14]}最後に、1つのコンパートメントから隣接するコンパートメントへの短距離シグナル伝達によって確立された境界細胞^{[15]は、両方のコンパートメントに広がる}長距離シグナルを発し、組織全体の成長とパターン形成を制御する。^{[8] [16]}

1970年にクローン解析によって前後境界が特定された。^[2]胚の第4体節と第5体節の境界にある創始細胞は、初期の胚盤葉段階ですでに決定されており、 engrailed遺伝子の縞模様によって生成される2つの集団に定義されている。^{[2] [8] [ 17]}セレクター遺伝子 であるengrailed (en)は、前部区画と後部区画の境界形成における重要な決定因子である。^[12]翅の成虫原基が拡大すると、前部細胞ではなく後部細胞がengrailedを発現し、拡大して原基を形成する間、この発現状態を維持する。^[17]後部起源のengrailed変異クローンには前部親和性が得られ、前部区画に向かって移動してそれらの細胞と混ざり合う。後部区画内では、これらのクローンは選別され、他の後部細胞と出会う場所で異所性の境界を形成する。^{[12] [16] [18]} 同様に、エングレイルドを発現する前部細胞のクローンも後部としてのアイデンティティを獲得し、この区画でクローンが他の前部細胞と出会う異所性の境界を形成する。^[16] さらに、後部区画のアイデンティティを指定するという細胞自律的な役割に加えて、エングレイルドは、ヘッジホッグ(Hh) やデカペンタプレジック(Dpp)などのシグナル伝達経路を活性化することにより、翼盤の一般的な成長とパターン形成において非細胞自律的な機能も果たしている。 ^{[18] [19] [20]} 後部細胞にエングレイルドが存在すると、短距離誘導因子 Hh ^[8]が分泌され、これが前部区画に渡って長距離モルフォゲン Dpp を活性化する。^{[15] [16]}後部区画の細胞は Hh を産生するが、シグナルを伝達できるのは前部細胞のみである。^[6]オプトモーターブラインド（omb）はDppの転写応答に関与しており、境界形成と維持のためのHhシグナル伝達を解釈するために前部細胞でのみ必要とされる。^[21] さらに、 Hhシグナルのシグナル伝達因子であるCubitus interruptus （Ci）は、前部区画全体、特に前境界細胞で発現している。^[18] 後部細胞では、 engrailed がCiの発現を阻害し、 Ci は前部細胞でのみ発現するため、これらの細胞のみがdppの発現をアップレギュレーションすることで Hh シグナルに応答できます。^{[15] [22]} 後部細胞での engrailed 機能の喪失は前部変換をもたらし、 Hh 発現が減少し、dpp、ciおよび patched (ptc) が増加して、新しい A/P 境界が形成されます。これは、en がhh を正に制御し、ci、ptcおよびdpp を負に制御することを示唆しています。^{[18] [19]}

前方細胞と後方細胞がどのように分離されているかを説明するために、差別的接着仮説では、これら 2 つの細胞集団が異なる接着分子を発現し、互いに異なる親和性を生み出して接触を最小限に抑えていると提唱しています。^{[6] [8]セレクター親和性モデルでは、コンパートメント間の細胞親和性の差は、差別的}セレクター遺伝子発現 の結果であると提唱しています。 ^[14]特定のコンパートメントにおけるセレクター遺伝子の有無により、対応するコンパートメントとは異なるコンパートメント特異的接着分子または認識分子が生成されます。^[13] たとえば、後方細胞で発現し、前方細胞では発現していないengrailed は、これらのコンパートメントを別々に保つ差別的親和性を提供します。この細胞接着/親和性の差は、 en発現に直接起因するのではなく、 Hh シグナル伝達を受信する能力による可能性もあります。^{[16] [18]} Hh 伝達が可能な前方細胞は、後方細胞に存在するものとは異なる特定の接着分子を発現し、それらが混ざり合うのを防ぐ差別的親和性を生み出します。^[13] このシグナル伝達親和性モデルは、Hhシグナル伝達の重要性を実証する実験によって裏付けられている。Hhシグナル伝達を担う遺伝子であるSmoothened（smo）の変異体クローンでは、前部様の特徴が保持されているが、 engrailedやinvectedの発現に変化なく後部コンパートメントに移動する。^[13]これは、Hhシグナル伝達ではなく、enの欠如が細胞にコンパートメントのアイデンティティを与えることを証明している。^{[16] [18]}ただし、このシグナル伝達親和性モデルは不完全である。後部コンパートメントに移動する前部起源のsmo変異体クローンは、これらの細胞と完全には関連せず、むしろこれらの後部細胞と滑らかな境界を形成する。シグナル伝達親和性がコンパートメントのアイデンティティを決定する唯一の要因である場合、Hhシグナル伝達を受け取らなくなったこれらのクローンは、そのコンパートメント内の他の後部細胞と同じ親和性を持ち、それらと混ざり合うことができるはずである。^[13] これらの実験は、Hhシグナル伝達が接着特性に影響を与える可能性があるものの、この影響は両区画全体ではなく境界細胞に限定されていることを示している。^{[5]また、両区画が同じ細胞}接着分子を 生成する可能性もある。、しかしその存在量や活性の差が、２つの区画間の選別をもたらす可能性がある。試験管内では、特定の接着分子を高レベルで発現するトランスフェクト細胞は、この同じ分子をより低レベルで発現する細胞から分離する。^[23] 最後に、細胞結合張力の差も境界の確立と２つの異なる細胞集団の分離に役割を果たす可能性がある。実験データによると、ミオシンIIは成虫翼原基の背腹境界と前後境界の両方でアップレギュレーションされていることが示されている。 ^{[24] [25]} D/V境界は、フィラメント状アクチンの存在によって特徴付けられ、ミオシンII重鎖の変異はD/V区画化を阻害する。^{[25]同様に、F-アクチンとミオシンIIは両方ともA/P境界に沿って増加し、}バズーカの減少を伴い、これはD/V境界でも観察された。ミオシンIIが主な標的であるRhoキナーゼ阻害剤Y-27632は細胞結合張力を著しく低下させることから、ミオシンIIがこの過程の主なエフェクターである可能性が示唆されている。シグナル伝達親和性モデルを支持する証拠として、活性Hhシグナル伝達と不活性Hhシグナル伝達を持つ細胞間に人工的な界面を作ると、これら反対の細胞型が出会う場所で細胞結合を整列させる接合挙動が誘発される。^[24]さらに、A/P境界に沿って、組織の他の部分と比較して2.5倍の機械的張力の増加が観察される。頂点モデルを使用したシミュレーションでは、この細胞結合張力の増加は、増殖する細胞集団を別々の区画境界に維持するのに十分であることが実証されている。^[24]細胞結合張力を測定するために使用されるパラメータは、細胞間接着と皮質張力入力に基づいている。^[6] また、境界形成は2つの細胞集団間の差動機械的張力の結果ではなく、境界自体の機械的特性の結果である可能性があることも示唆されている。^{[26]接着分子である}E-カドヘリンの レベルは変化せず、2つの区画間の細胞の生物物理学的特性は同じであった。頂端断面積の拡大などの細胞特性の変化は、前部境界細胞と後部境界細胞でのみ観察された。^[24]境界に沿って、細胞分裂の方向はランダムであり、細胞死の増加が細胞分裂の進行に影響したという証拠はない。または非増殖細胞の領域はA/PまたはD/V境界を維持するために重要である。^[5]

区画境界の確立と維持に重要な接着分子を特定するための多くの試みにもかかわらず、何も特定されていません。^{[6] [22]}このプロセスに対する理解を深めるには、細胞結合と皮質張力に関するさらなる実験データ、および差次的細胞親和性を制御する分子を特定するためのスクリーニングが役立つでしょう。