ホメオティックセレクター遺伝子

ホメオティックセレクター遺伝子は、ショウジョウバエの体節のアイデンティティーを付与します。これらは、Hoxや他のホメオティック遺伝子と相互作用して体節特異的な遺伝子調節を開始するホメオドメインタンパク質をコードします。ホメオドメインタンパク質は、ホメオドメインと呼ばれるDNA結合ドメインを共有する転写因子です。^[1]ホメオティック遺伝子の発現と機能の変化は、節足動物の四肢の形態や脊椎動物の軸骨格の変化の原因です。^{[2] [3]}ホメオティックセレクター遺伝子の変異は、体節やパターンの除去にはつながりませんが、代わりに体節が不適切に発達する原因となります。

ホメオティックセレクター遺伝子は、80年以上前にショウジョウバエの遺伝子解析を通じて発見されました^[要出典]。成虫のハエの組織に異常な障害が見つかり、触角が通常発達する場所に脚が発達したり、棍棒があるべき場所に余分な羽が発達したりするなど、四肢の位置がずれていました。この発見は、各節がどのようにして個々のアイデンティティを獲得するかを理解する手がかりとなりました。^[2]

最初のホメオティック遺伝子クラスターであるビトラークス複合体は、1978年にエドワード・B・ルイスによって発見されました。複合体内の類似の変異がクラスター化していることが判明したため、ルイスはこれらのホメオティック遺伝子は複製メカニズムによって発生し、進化を通じてクラスターが保存されるのではないかと提唱しました。 ^[4] 1983年にスイスのバーゼル大学のウォルター・ゲーリング研究室とインディアナ大学のトーマス・カウフマン研究室がそれぞれ独立してホメオボックス を発見したことで、ルイスの理論が裏付けられました。^[5]

染色体上の遺伝子の順序と、胚の前後軸に沿って遺伝子が発現する順序の間には共線性が見られる。例えば、lab 遺伝子は Antennapedia 複合体の 3' 位置にあり、胚の最も前方の頭部領域で発現している。一方、Abd-B 遺伝子は Bithorax 複合体の 5' 位置にあり、胚の最も後方の領域で発現している。これは、遺伝子が段階的なプロセスを通じて活性化され、その作用が染色体に沿って徐々に広がることを示唆している。共線性の意味はまだ解明されていないが、節足動物やヒトを含む脊椎動物で保存されていることから、重要な役割を担っていると考えられている。^[6]

ホメオティック セレクター遺伝子は、ホメオボックスと呼ばれる高度に保存された DNA 結合配列を介してすべて関連している調節DNA 結合タンパク質をコードします(「Hox 複合体」という名前はここから来ています)。すべての DNA 結合複合体は保存されていますが、各パラセグメントは依然として個別のアイデンティティを持っています。タンパク質は DNA に直接結合するのではなく、DNA 結合複合体にすでに結合している他の調節タンパク質と相互作用します。さまざまな相互作用によって、どの DNA 結合部位が認識され、その後活性化または抑制されるかが決まります。ホメオティック セレクタータンパク質は、調節タンパク質とさまざまな組み合わせで結合し、各パラセグメントにそのアイデンティティを与えます。 ^[2]

特定のシグナルは、発生初期に Hox 複合体の発現の空間パターンを設定します。Hox 複合体はスタンプのように機能し、各セグメントの細胞に長期的な位置値を与えます。特定の位置値の細胞メモリは 2 つの入力に依存します。1 つ目は、多くの Hox タンパク質が自身の転写を自動活性化する能力であり、2 つ目は、ポリコーム グループとトリソラックス グループという 2 つの大きな転写制御因子のグループに由来します。これらの制御因子のいずれかに欠陥があると、最初は正しいパターンになりますが、後の胚段階では維持されません。ポリコームとトリソラックス制御因子は反対の働きをします。トリソラックス グループは、転写がすでに活性化された後でも Hox 転写を維持します。ポリコーム グループは、Hox 遺伝子のクロマチンに結合する安定した複合体を形成し、Hox 遺伝子がアクティブでない場所ではそれを抑制された状態に保ちます。^[2]

ホメオティックセレクター遺伝子の相同遺伝子は、刺胞動物から線虫、哺乳類まで、さまざまな種に見られます。これらの遺伝子は、昆虫に見られる Hox 複合体と同様に分類されます。マウスには、それぞれ異なる染色体上にある 4 つの複合体、HoxA、HoxB、HoxC、HoxD があります。各複合体の個々の遺伝子は、ショウジョウバエゲノムの特定のメンバーに対応しています。哺乳類の Hox 遺伝子は、ショウジョウバエ内で、ショウジョウバエの Hox 遺伝子の部分的な代替として機能します。4 つの哺乳類の Hox 複合体にはそれぞれ、昆虫複合体に大まかな対応物があります。

この進化的保存の背後にある理論は、線虫、ハエ、脊椎動物の共通祖先に、単一の原始的ホメオティックセレクター遺伝子、祖先Hox複合体があり、それが繰り返し複製されて一連のタンデム遺伝子を形成したという信念に由来しています。ショウジョウバエでは、この祖先Hox複合体は2つの別々の複合体、アンテナペディアとビソラックスに分かれました。哺乳類では、複合体全体が繰り返し複製され、4つのHox複合体になりました。この理論には、いくつかの遺伝子が複製され、他の遺伝子が失われたなど、いくつかの欠陥があります。^[6]

ホメオティック遺伝子発現の変化は多様性に寄与している。ショウジョウバエのゲノムは、8つのホメオティック遺伝子を2つの複合体に保持している。無脊椎動物のゲノムは、 1つの複合体にのみ8〜10のホメオティック遺伝子を含むが、脊椎動物はHox複合体を複製し、4つのクラスターを持っている。個々の遺伝子の発現と機能性の変化は、節足動物に見られるような多様な形態をもたらす。5つの節足動物グループ間で見られる多様性は、それらのモジュール構造の結果である。節足動物は、無限の方法で変更できる一連の反復する体節で構成されています。いくつかの体節は触角を持ち、他の体節は翼を持つように変更することができます。^[6] 甲殻類は、等脚類と腕足動物のUbx発現の異なるパターンのために、グループ内で異なる形態を持っています。腕足動物と同様に、等脚類は第2胸節から第8胸節に遊泳肢を持つが、第1胸節の肢は他の肢よりも小さく、摂食肢として使用される。Ubx発現の異なるパターンはこれらの変化と相関しており、おそらくUbxエンハンサーが第1胸節での発現を媒介しなくなるような後天性変異の結果であると考えられる。^[6]

腕足動物：Srcの発現は腕足動物の頭部に限定されており、摂食肢の発達を助ける。Ubxは胸部で発現し、遊泳肢の発達を制御する。^[2]

等脚類：等脚類ではSrcの発現が頭部と第1胸節（T1）の両方で検出され、その結果、T1の遊泳肢は摂食肢（上顎肢）に変形する。Srcの後方拡張は、T1でのUbx発現の喪失によって可能になる。これは、Ubxが通常Src発現を抑制するためである。^[2]

すべての昆虫は6本の脚を持ち、3つの胸部節にそれぞれ1対ずつあるが、他の節足動物はさまざまな数の肢を持つ。この形態の変化は、Ubx調節タンパク質の機能的変化によるものである。Ubxとabd-Aは、肢の発達を司る遺伝子であるDistal-less、Dllの発現を抑制する。ショウジョウバエの胚では、Ubxは中胸部と前腹部節で高レベルで発現し、abd-Aは後腹部節で発現している。これら2つの遺伝子の組み合わせにより、Dllは最初の7つの腹部節で機能しない。しかし、Ubxは中胸部で発現し、DllはUbxが発現する前に活性化されるため、Dllの発現を妨げない。^[6]

甲殻類では、胸部11節すべてにUbxとDIIの両方が高レベルで存在します。DIIの発現は遊泳肢の発達を促進します。Ubxは昆虫と甲殻類で機能が異なるため、Ubxタンパク質は甲殻類のDIIを抑制しません。^[6]