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化学生物学は、化学と生物学の中間に位置する科学分野です。この分野では、化学技術、分析、そして多くの場合は合成化学によって生成される小分子を、生物システムの研究と操作に応用します。[1]生体分子の化学と細胞内および細胞間の生化学的経路の調節を研究する生化学と混同されることがよくありますが、化学生物学は、生物学的な疑問に対処するために化学的ツールを応用することに焦点を当てている点で、化学生物学とは明確に区別されています。[2]
歴史
比較的新しい科学分野と考えられているものの、[2]「化学生物学」という用語は20世紀初頭から使用されており、[3] 19世紀初頭の科学的発見にその起源があります。「化学生物学」という用語は、 1907年にアロンゾ・E・テイラーが出版した「発酵について」という本に初めて登場し、[4]その後、ジョン・B・リースが1930年に発表した「化学生物学の誕生に関するハーヴェイの演説」という論文で使用されました。[5]しかし、この用語が最初に使用されたのはいつなのかは不明です。[3]
フリードリヒ・ヴェーラーによる1828年の尿素合成は、合成化学を生物学の発展に応用した初期の例である。[6]この合成化学は、生物学的化合物が無機原料で合成できることを示し、それまでの生気論、つまり有機化合物を生産するには「生きた」供給源が必要であるという概念を弱めた。[7] [8]ヴェーラーの研究は、現代の化学生物学で大きな役割を果たしている有機化学と天然物合成の発展に役立ったとよく考えられている。 [9]
フリードリヒ・ミーシャーは19世紀後半にヒト白血球の細胞内容物を研究し、「ヌクレイン」を発見した。これは後にDNAと改名された。[6]ミーシャーはプロテアーゼ消化によって白血球の核からヌクレインを分離した後、元素分析や溶解度試験などの化学技術を用いてヌクレインの構成を決定した。[10]この研究はワトソンとクリックによるDNAの二重らせん構造の発見の基礎となった。[10] [11]
化学生物学への関心の高まりにより、この分野に特化した雑誌がいくつか創刊されました。2005年に創刊されたNature Chemical Biology [12]と2006年に創刊されたACS Chemical Biology [13]は、この分野で最もよく知られている2つの雑誌で、インパクトファクターはそれぞれ14.8 [14]と4.0 [15]です。
化学生物学のノーベル賞受賞者
研究分野
糖鎖生物学
糖鎖生物学は、炭水化物の構造と機能を研究する学問です。[23] DNA、RNA、タンパク質は遺伝子レベルでコード化されていますが、炭水化物はゲノムから直接コード化されていないため、研究には別のツールが必要です。[24]化学原理を糖鎖生物学に適用することで、炭水化物を分析および合成するための新しい方法を開発できます。[25]たとえば、細胞に天然糖の合成変異体を与えて、その機能を調べることができます。キャロリン・ベルトッツィの研究グループは、合成糖を介して細胞表面の分子を部位特異的に反応させる方法を開発しました。[26]
コンビナトリアルケミストリー
コンビナトリアルケミストリーでは、多数の関連化合物を同時に合成し、ハイスループット分析を行います。[27]化学生物学者は、コンビナトリアルケミストリーの原理を利用して、活性薬物化合物を合成し、スクリーニング効率を最大化することができます。[28]同様に、これらの原理は農業や食品研究の分野でも利用でき、具体的には非天然物質の合成や新規酵素阻害剤の生成に利用できます。[29]
ペプチド合成
タンパク質の化学合成は、非天然アミノ酸の導入や、リン酸化、グリコシル化、アセチル化、さらにはユビキチン化などの「翻訳後修飾」の残基特異的な組み込みを可能にするため、化学生物学において貴重なツールです。[30]非天然アミノ酸はタンパク質の機能性の調査や変更に使用できるため、これらの特性は化学生物学者にとって貴重です。一方、翻訳後修飾はタンパク質の構造と活性を調節することが広く知られています。[31]これらの目的を達成するために厳密に生物学的な技術が開発されてきましたが、ペプチドの化学合成は、目的のタンパク質を少量得るための技術的および実際的な障壁が低いことがよくあります。[32]
合成によって作られた小さなペプチド断片からタンパク質サイズのポリペプチド鎖を作るために、化学生物学者はネイティブ化学ライゲーションのプロセスを使うことができる。[33]ネイティブ化学ライゲーションは、C末端チオエステルとN末端システイン残基のカップリングを伴い、最終的に「ネイティブ」アミド結合の形成をもたらす。[34]ネイティブ化学ライゲーションで初めて導入されたアシル転移化学を用いたペプチド断片のライゲーションに使用されてきた他の戦略には、発現タンパク質ライゲーション、[35]硫化/脱硫技術、[36]および除去可能なチオール補助剤の使用がある。[37]
プロテオミクスの濃縮技術
化学生物学者は、濃縮戦略、化学親和性タグ、新しいプローブの開発を通じてプロテオミクスの改善に取り組んでいます。プロテオミクスのサンプルには多くのペプチド配列が含まれていることが多く、目的の配列は多く含まれていたり存在量が少ない場合があり、それが検出の障壁となっています。化学生物学の方法では、アフィニティークロマトグラフィーを使用した選択的濃縮によってサンプルの複雑さを軽減できます。これには、ビオチン標識や翻訳後修飾などの特徴的な機能を持つペプチドをターゲットにすることが含まれます。[38]抗体、糖タンパク質を捕捉するためのレクチン、リン酸化ペプチドを捕捉するための固定化金属イオン、選択した酵素を捕捉するための酵素基質を使用する方法が開発されています。
酵素プローブ
総タンパク質ではなく酵素活性を調べるために、酵素活性型タンパク質を標識する活性ベースの試薬が開発されている（活性ベースのプロテオミクスを参照）。例えば、セリンヒドロラーゼ阻害剤とシステインプロテアーゼ阻害剤は自殺阻害剤に変換されている。[39]この戦略は、直接標的化によって低存在量成分を選択的に分析する能力を高める。[40]酵素活性は、変換された基質を通じても監視できる。[41]酵素基質の同定はプロテオミクスにおいて非常に困難な問題であり、細胞内のシグナル伝達経路を理解するために不可欠である。開発された方法では、「アナログ感受性」キナーゼを使用して非天然ATPアナログを使用して基質を標識し、独自のハンドルによる視覚化と識別を容易にしている。[42]
生物学を活用する
多くの研究プログラムは、生物学的タスクを実行したり、新しい化学的方法をサポートしたりするために天然の生体分子を使用することに焦点を当てています。この点で、化学生物学の研究者は、DNAが合成化学のテンプレートとして機能し、自己組織化タンパク質が新しい材料の構造的足場として機能し、RNAがin vitroで進化して新しい触媒機能を生み出すことができることを示しました。さらに、二量化剤やPROTACなどのヘテロ二機能性（両面）合成小分子は、細胞内で2つのタンパク質を結合し、標的タンパク質分解などの重要な新しい生物学的機能を合成的に誘導することができます。[43]
指向性進化
タンパク質工学の主な目標は、望ましい構造と化学活性を持つ新しいペプチドまたはタンパク質を設計することです。 [44]タンパク質の一次配列、構造、機能の関係についての知識は限られているため、設計された活性を持つ新しいタンパク質を合理的に設計することは非常に困難です。[45]指向性進化では、遺伝的多様化の繰り返しサイクルとそれに続くスクリーニングまたは選択プロセスを使用して、実験室で自然選択を模倣し、望ましい活性を持つ新しいタンパク質を設計することができます。 [46]
配列変異体の大規模なライブラリを作成するための方法はいくつかあります。最も広く使用されているものには、DNAを紫外線や化学変異原にさらす、エラーを起こしやすいPCR、縮重コドン、または組み換えがあります。[47] [48]大規模な変異体のライブラリが作成されると、選択またはスクリーニング技術を使用して、目的の属性を持つ変異体を見つけます。一般的な選択/スクリーニング技術には、FACS、[49] mRNAディスプレイ、[50] ファージディスプレイ、およびin vitro区画化があります。[51]有用な変異体が見つかると、そのDNA配列が増幅され、多様化と選択がさらに繰り返されます。
指向性進化法の開発は、2018年にフランシス・アーノルドが酵素の進化に対して、ジョージ・スミスとグレゴリー・ウィンターがファージディスプレイに対してノーベル化学賞を受賞したことで評価されました。[52]
バイオオルソゴナル反応
目的の分子の標識を成功させるには、その分子が光学プローブと化学特異的に反応するように特定の機能化を行う必要がある。標識実験が堅牢であるとみなされるためには、その機能化がシステムに与える影響が最小限でなければならない。残念ながら、これらの要件を満たすことは難しい場合が多い。有機化学者が実験室で通常利用できる反応の多くは、生体システムでは利用できない。[53]水や酸化還元に敏感な反応は進行せず、求核攻撃を受けやすい試薬は化学特異性がなく、大きな速度論的障壁を持つ反応は、生細胞の比較的低熱環境では十分なエネルギーを見つけられない。[54]そのため、化学者は最近、生体内の反応性物質の邪魔になる環境にもかかわらず、化学特異的に進行する生体直交化学のパネルを開発しました。
プローブと対象分子の結合は、適度に短い時間枠内で発生する必要があるため、[55]結合反応の速度論は非常に好ましいものとなるはずである。クリック反応は迅速で、自発的、選択的、高収率であるため、クリックケミストリーはこのニッチを埋めるのに適している。残念ながら、最も有名な「クリック反応」であるアジドと非環式アルキンの[3+2]環化付加は銅触媒であり、銅の毒性のため生体内での使用には深刻な問題が生じる。触媒の必要性を回避するために、Carolyn R. Bertozzi の研究室は、環式アルキンを使用することでアルキン種に固有の歪みを導入した。特に、シクロオクチンはアジド分子と独特の勢いで反応する。
メタゲノミクスによる生体分子の発見
1990 年代後半の現代のシーケンシング技術の進歩により、科学者は個々の種を研究室で培養することなく、自然環境における生物群集の DNA (eDNA) を調査できるようになりました。このメタゲノムアプローチにより、科学者は、以前は不十分な成長条件のために部分的に特徴付けられなかったさまざまな生物を研究できるようになりました。eDNA の供給源には、土壌、海洋、地下、温泉、熱水噴出孔、極地氷床、高塩分生息地、極端な pH 環境などがあります。[56]メタゲノムの多くの用途のうち、ジョー・ハンデルスマン、ジョン・クラーディ、ロバート・M・グッドマンなどの研究者は、抗生物質などの生物学的に活性な分子の発見に向けたメタゲノムアプローチを研究しました。[57]
機能的または相同性スクリーニング戦略は、小さな生物活性分子を生成する遺伝子を特定するために使用されてきました。機能的メタゲノム研究は、特定の特性を持つ分子に関連する特定の表現型を検索するように設計されています。一方、相同性メタゲノム研究は、遺伝子を調べて、以前に生物学的に活性な分子の発現に関連付けられた保存された配列を特定するように設計されています。[58]
機能的メタゲノム研究により、生物学的に活性な分子をコードする新規遺伝子の発見が可能になる。これらのアッセイには、抗生物質が試験微生物に対して成長阻害ゾーンを生成するトップアガーオーバーレイアッセイや、寒天プレート上でpH指示薬を使用して新しく合成された分子によるpH変化をスクリーニングできるpHアッセイなどがある。[59]化合物によって誘導される遺伝子の発現をスクリーニングする方法である基質誘導性遺伝子発現スクリーニング（SIGEX）も、特定の機能を持つ遺伝子の探索に使用されている。[59]相同性に基づくメタゲノム研究により、生物学的に活性な分子の生合成を担う既知の遺伝子と相同な配列を持つ遺伝子が迅速に発見されるようになった。遺伝子の配列が決定されるとすぐに、科学者は数千の細菌ゲノムを同時に比較できる。[58]機能的メタゲノムアッセイに対する利点は、相同性メタゲノム研究ではメタゲノムを発現するために宿主生物系を必要としないことであり、したがってこの方法は非機能的ゲノムの解析に費やす時間を節約できる可能性がある。これにより、いくつかの新しいタンパク質と小分子の発見ももたらされた。[60]さらに、グローバル海洋メタゲノム調査によるコンピューターによる調査では、20の新しいランチビオティックシクラーゼが発見された。[61]
キナーゼ
キナーゼによるリン酸基を持つタンパク質の翻訳後修飾は、すべての生物系における重要な調節ステップです。リン酸化イベント（タンパク質キナーゼによるリン酸化またはホスファターゼによる脱リン酸化）は、タンパク質の活性化または不活性化をもたらします。これらのイベントは生理学的経路の調節に影響を与えるため、これらの経路を解析して研究する能力は、細胞プロセスの詳細を理解するために不可欠です。この分野での知識の進歩を制限している課題は数多くあります。具体的には、リン酸化プロテオームの巨大なサイズ、リン酸化イベントの一時的な性質、および古典的な生物学的および生化学的手法の関連する物理的限界です。[62]
タンパク質キナーゼの小分子モジュレーターの使用を通じて、化学生物学者はタンパク質リン酸化の影響についてより深く理解するようになりました。たとえば、ピリジニルイミダゾール化合物のクラス[63]などの非選択的および選択的キナーゼ阻害剤は、 MAP キナーゼシグナル伝達経路の解析に役立つ強力な阻害剤です。これらのピリジニルイミダゾール化合物は、 ATP結合ポケットを標的として機能します。このアプローチ、および関連するアプローチ[64] [65]は、わずかな修正を加えて、多くのケースで有効であることが証明されていますが、これらの化合物は、より一般的な用途には十分な特異性がありません。別のクラスの化合物であるメカニズムベースの阻害剤は、キナーゼ酵素学の知識と、以前に使用された阻害モチーフを組み合わせています。たとえば、「バイサブストレートアナログ」は、特定のキナーゼ上の保存された ATP 結合ポケットとタンパク質/ペプチド認識部位の両方に結合することで、キナーゼの作用を阻害します。[66]研究グループはまた、ATP類似体を化学プローブとして利用し、キナーゼを研究し、その基質を同定した。[67] [68] [69]
リン酸化模倣アミノ酸をタンパク質に組み込む新しい化学的手段の開発により、リン酸化イベントの影響に関する重要な洞察が得られました。リン酸化イベントは通常、特定されたリン酸化部位（セリン、スレオニン、またはチロシン）を、リン酸化されないアラニンなどのアミノ酸に変異させることによって研究されてきました。しかし、これらの技術には限界があり、化学生物学者はタンパク質リン酸化を調査する改良された方法を開発しました。リン酸化セリン、リン酸化スレオニン、または類似のホスホネート模倣体を天然タンパク質に導入することで、研究者は、変異による不利な影響を最小限に抑えながら、リン酸化イベントが発生する時間を延長することで、リン酸化の影響を調査するためのin vivo研究を行うことができます。発現タンパク質ライゲーションは、いずれかの末端にリン酸化模倣分子を含むタンパク質を合成的に製造するための効果的な技術であることが証明されています。[70]さらに、研究者はペプチド配列内の標的部位で非天然アミノ酸の突然変異誘発を使用しています。 [71] [72]
化学生物学の進歩により、キナーゼの作用を画像化する従来の技術も改善されました。たとえば、蛍光体を組み込んだペプチドであるペプチドバイオセンサーの開発により、in vitro 結合アッセイの時間分解能が向上しました。[73]キナーゼの作用を研究するための最も有用な技術の 1 つは、蛍光共鳴エネルギー移動 (FRET)です。リン酸化研究に FRET を利用するには、蛍光タンパク質をリン酸化アミノ酸結合ドメインとリン酸化可能なペプチドの両方に結合させます。基質ペプチドがリン酸化または脱リン酸化されると、構造変化が起こり、蛍光が変化します。[74] FRET は、蛍光寿命イメージング顕微鏡 (FLIM) [75]または蛍光結合抗体とフローサイトメトリー[76]と併用され、優れた時間分解能と空間分解能で定量的な結果を提供することもできます。
生物学的蛍光
化学生物学者は、蛍光技術を用いて生体高分子の機能を研究することが多い。他の技術と比較した蛍光の利点は、その高感度、非侵襲性、安全な検出、および蛍光シグナルの調節能力にある。近年、ロジャー・Y・ツィエンらによる緑色蛍光タンパク質（GFP）の発見、ハイブリッドシステムおよび量子ドットにより、タンパク質の位置と機能をより正確に評価できるようになった。[77]使用される蛍光体には、小型有機染料、緑色蛍光タンパク質、および量子ドットの3種類がある。小型有機染料は通常1kDa未満であり、光安定性と輝度を高め、自己消光を減らすように改変されている。量子ドットは、非常にシャープな波長、高いモル吸光係数および量子収率を有する。有機染料と量子染料はどちらも、抗体の助けなしには目的のタンパク質を認識する能力がないため、免疫標識を使用する必要があります。蛍光タンパク質は遺伝的にコード化されており、目的のタンパク質に融合することができます。もう 1 つの遺伝子タグ付け技術はテトラシステイン二ヒ素システムです。このシステムでは、膜透過性の二ヒ素分子である緑色と赤色の染料「FlAsH」と「ReAsH」にピコモルの親和性で結合する 4 つのシステインを含むターゲット配列の修正が必要です。蛍光タンパク質と二ヒ素テトラシステインはどちらも生細胞で発現できますが、異所性発現に大きな制限があり、機能喪失を引き起こす可能性があります。
蛍光技術は、タンパク質の追跡、構造変化、タンパク質間相互作用、タンパク質の合成とターンオーバー、酵素活性など、さまざまなタンパク質ダイナミクスの評価に使用されています。タンパク質の正味の再分布と拡散を測定するための一般的な 3 つのアプローチは、単一粒子追跡、相関分光法、およびフォトマーキング法です。単一粒子追跡では、個々の分子は、1 つのビデオから別のビデオに追跡できるほど明るく、まばらでなければなりません。相関分光法は、レーザーの焦点にある小さな体積への蛍光体の出入りによって生じる強度の変動を分析します。フォトマーキングでは、強力な局所照明を使用して蛍光タンパク質を細胞内領域で消光し、マークされた分子の運命を直接画像化できます。Michalet と同僚は、HeLa 細胞でビオチン量子ドットを使用して単一粒子追跡に量子ドットを使用しました。[78]タンパク質の構造変化を検出する最良の方法の1つは、2つの蛍光体で目的のタンパク質を近接して標識することです。FRETは、一方の蛍光体が他方の蛍光体に対して再配向することによって生じる内部構造変化に反応します。また、蛍光を使用して酵素活性を視覚化することもできます。通常は、消光活性プロテオミクス（qABP）を使用します。標的酵素の活性部位にqABPを共有結合させると、消光剤が放出されて蛍光が回復したときに、酵素がシグナルの原因であるかどうかに関する直接的な証拠が得られます。[79]
化学生物学の教育
学部教育
化学科における生物学研究が増加しているにもかかわらず、化学生物学を学部課程に統合する試みは不足している。[80]例えば、アメリカ化学会（ACS）は化学学士号の基礎コースに生化学を含めることを義務付けているが、その他の生物学関連の化学コースは必須ではない。[81]
化学生物学のコースは化学の学部課程に必須ではないことが多いが、多くの大学が学部生向けに化学生物学の入門コースを提供している。例えば、ブリティッシュコロンビア大学では4年生に合成化学生物学のコースを提供している。[82]
参照
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