化学遺伝学

化学遺伝学は、小分子の化学ライブラリーのスクリーニングによって細胞内のタンパク質の機能とシグナル伝達経路を調査する学問です。^[1]化学遺伝学は、生物にランダムな突然変異を導入し、これらの突然変異体の表現型を観察し、最終的にその表現型を生み出した特定の遺伝子突然変異 (遺伝子型) を特定するという古典的な遺伝子スクリーニングに似ています。化学遺伝学では、表現型は突然変異の導入によってではなく、小分子ツール化合物への曝露によって乱されます。化学ライブラリーの表現型スクリーニングは、薬物ターゲットを特定するため (フォワード遺伝学またはケモプロテオミクス)、または疾患の実験モデルでそれらのターゲットを検証するため (リバース遺伝学) に使用されます。^[2]このトピックの最近の応用はシグナル伝達に関係しており、これは新しい癌治療法の発見に役立つ可能性があります。^[3]化学遺伝学は、化学と生物学の統合研究として役立ちます。^[4]^{[5]このアプローチは、1994年に}ティム・ミッチソンがChemistry & Biology誌に「薬理学的遺伝学に向けて」と題した意見記事で初めて提案した。 ^[6]

方法

化学遺伝子スクリーニングは、既知の活性を持つ小分子や、単に多様な化学構造を持つ小分子のライブラリーを使用して行われます。これらのスクリーニングは、96 ウェルプレートを使用してハイスループットモードで実行できます。各ウェルには、固有の化合物で処理された細胞が含まれています。細胞に加えて、アフリカツメガエルまたはゼブラフィッシュの胚も、胚が成長する培地に化合物を溶解した 96 ウェル形式でスクリーニングできます。胚は目的の段階まで成長し、その後表現型を分析できます。毒性濃度と最適濃度を決定するために、いくつかの濃度をテストできます。^[7]^[8]

アプリケーション

発生中の胚に化合物を加えることで、薬物の作用機序、毒性、標的に関わる発生過程を理解することができる。化学スクリーニングは主に、野生型またはトランスジェニックのアフリカツメガエルやゼブラフィッシュの生物に対して行われてきた。これらの生物は、同期した、発生が速く、透明で、視覚的に評価しやすい卵を大量に生産するからである。^[9]^[10]発生生物学における化学物質の使用には、主に2つの利点がある。第一に、広範囲または特定の標的化合物を使用してハイスループットスクリーニングを実行し、発生過程に関与する重要な遺伝子または経路を明らかにすることが容易である。第二に、特定の遺伝子の作用時間を短縮することができる。^[11]また、薬物開発において、生物全体の毒性を試験するためのツールとしても使用できる。毒性を試験するための化学スクリーニングを実施するため、FETAX（アフリカツメガエルのカエル胚奇形発生アッセイ）などの手順が開発されている。^[12]ゼブラフィッシュとアフリカツメガエルの胚は、特定の遺伝子を標的とした新薬の同定にも使用されている。^[13]

参照

参考文献

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