リン酸化模倣薬

リン酸化模倣体は、リン酸化タンパク質を模倣するアミノ酸置換体であり、それによってタンパク質を活性化（または不活性化）する。細胞内では、タンパク質は一般に、リン酸基の付加によってセリン、チロシン、およびトレオニンアミノ酸で修飾される。リン酸化は、調節の一形態としてタンパク質を活性化または不活性化する一般的なモードである。しかし、リン酸化されていないアミノ酸の中には、リン酸化アミノ酸と化学的に類似しているものがある。したがって、アミノ酸を置換することにより、タンパク質はより高いレベルの活性を維持できる可能性がある。たとえば、アスパラギン酸は負に帯電しているため、化学的にリン酸化セリンと類似していると考えることができる。したがって、アスパラギン酸がセリンを置換すると、それはリン酸化セリンのリン酸化模倣体となり、常にリン酸化型のタンパク質を模倣することができる。しかし、リン酸化模倣化合物とリン酸化残基の違い、特にラマチャンドラン分布^[1] 、電荷状態^[2]、およびサイズの違いにより、タンパク質が大きく変化し、挙動に大きな違いが生じる可能性があります。^[3]ホスホネートベースの化合物は、酵素に対する不安定性が低く、生理学的に安定しているため、ホスホチロシン類似体として使用されています。^[4]

この化学的類似性は、タンパク質が「常時オン」（構成的に活性）状態に変異する可能性がある癌に利用することができます。突然変異により、チロシン（タンパク質を活性化するためにリン酸化される必要がある）がアスパラギン酸（リン酸化される必要がない）に置き換えられることがあります。実験室環境では、組み換えタンパク質を使用して人工的にリン酸化模倣物を導入することは、リン酸化とタンパク質活性化を研究するための一般的なツールです。たとえば、IRF3タンパク質は、通常の活性（ IFNβなどの標的遺伝子の転写）のためにリン酸化される必要がありますが、セリンアミノ酸残基がアスパラギン酸に変異すると、活性が90倍に増加しました。^[5]リン酸化に関する機能獲得実験では、リン酸化模倣物が一般的に使用されます。例えば、アスパラギン酸変異体は、リボソームタンパク質のトレオニン残基のリン酸化の生物学的機能をin vivo ^[6]およびin vitro ^[7]の両方で調べるのにうまく使用され、パーキンソン病に関連するキナーゼの機能獲得変異が調査されました。リン酸化模倣体は、タンパク質またはペプチドの治療可能性を調査するためにも使用されました。例えば、リン酸化模倣変異体（グルタミン酸を使用してセリンリン酸化を模倣）は、リン酸化糖タンパク質が野生型タンパク質よりも強力な抗黒色腫効果を持つ可能性があることを実証するために使用されています。^[8]このアプローチは、最大3つのセリン残基が前記タンパク質上でリン酸化される可能性があるため特に有用であり、^[8]したがって、リン酸化模倣変異体は個々のリン酸化の機能を調べるのに役立ちます。