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| 炭水化物スルホトランスフェラーゼファミリー2 | |||||||||
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 PAPS共基質および炭水化物基質を含む炭水化物スルホトランスフェラーゼの例：PAPSおよび四糖基質が結合したヒト3-O-スルホトランスフェラーゼ-3の結晶構造。酵素鎖A（青）、酵素鎖B（緑）、PAPS（赤）、四糖基質（白）、ナトリウムイオン（紫色の球）。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | スルホトランスファー_2 | ||||||||
| パム | PF03567 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メンブラノーム | 495 | ||||||||
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| 炭水化物スルホトランスフェラーゼファミリー1 | |
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| 識別子 | |
| シンボル | スルホトランスファー_1 |
| インタープロ | 著作権 |
| メンブラノーム | 493 |
生化学において、炭水化物硫酸基転移酵素は、硫酸基転移酵素のクラスに属する酵素であり、硫酸基（−SO−3)官能基を糖タンパク質や糖脂質中の炭水化物基に付加する。炭水化物は、構造目的から細胞外コミュニケーションまで、幅広い機能のために細胞によって利用される。炭水化物がこのような幅広い機能に適しているのは、単糖組成、グリコシド結合位置、鎖分岐、共有結合修飾から生成される構造の多様性によるものである。 [2]可能な共有結合修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、硫酸化などがある。[3]硫酸化は、炭水化物硫酸基転移酵素によって行われ、炭水化物硫酸エステル（−O−SO−3これらの硫酸エステルは、細胞外マトリックス（ECM）への排泄または細胞表面への提示を通じて、細胞外にのみ存在します。 [4]細胞外化合物として、硫酸化炭水化物は細胞間コミュニケーション、細胞接着、およびECM維持のメディエーターです。
酵素のメカニズム
スルホトランスフェラーゼは、活性化硫酸供与体から受容体分子のヒドロキシル基（またはアミノ基、これはあまり一般的ではない）へのスルホニル基の転移を触媒する。[ 4 ]真核細胞では、活性化硫酸供与体は3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸（PAPS）である（図1）。[5]
PAPSは、 ATPと硫酸から、ATPスルフリラーゼとAPSキナーゼの連続的な作用により細胞質で合成されます。 [6] ATPスルフリラーゼは最初にアデノシン-5'-ホスホ硫酸（APS）を生成し、次にAPSキナーゼがATPからAPSにリン酸を転移してPAPSを生成します。PAPSと硫酸化の重要性は、硫酸の類似体である塩素酸をATPスルフリラーゼの競合的阻害剤として使用した以前の研究で認識されています。 [7] PAPSは、ゴルジ体に位置する細胞質硫酸基転移酵素と炭水化物硫酸基転移酵素の両方の共基質であり、活性化硫酸の供給源です。PAPSは、膜貫通アンチポーターであるPAPS/PAP（3'-ホスホアデノシン-5'-リン酸）トランスロカーゼを介して細胞質とゴルジ腔の間を移動します。 [ 8]
硫酸基転移酵素が使用する正確なメカニズムはまだ解明されていないが、研究では、硫酸基転移酵素は多くのキナーゼが使用するリン酸基転移メカニズムに類似したインライン硫酸基転移メカニズムを使用することが示されており、これはキナーゼと硫酸基転移酵素間の構造的および機能的類似性のレベルが高いことを考えると論理的である（図2）。[9]炭水化物硫酸基転移酵素では、活性PAPS結合部位に保存されたリジンが特定されており、これはキナーゼの活性ATP結合部位の保存されたリジンに類似している。[10] [11]タンパク質配列アラインメント研究は、このリジンが細胞質硫酸基転移酵素でも保存されていることを示している。[4]
保存されたリジンに加えて、硫酸基転移酵素は活性部位に高度に保存されたヒスチジンを持っています。 [12]これらの残基の保存、理論モデル、実験測定に基づいて、触媒硫酸化の理論的な遷移状態が提案されています（図3）。[12]
生物学的機能
炭水化物硫酸基転移酵素はゴルジ体の膜貫通酵素であり、分泌経路に沿って移動する糖脂質または糖タンパク質上の炭水化物を修飾する。[4]これらは、短い細胞質N末端、1つの膜貫通ドメイン、および大きなC末端ゴルジ体腔内ドメインを有する。[6]これらは、構造と機能の両方で細胞質硫酸基転移酵素とは異なる。細胞質硫酸基転移酵素がステロイド、フラボノイド、神経伝達物質、フェノールなどの小分子基質を修飾することによって代謝の役割を果たすのに対し、炭水化物硫酸基転移酵素は、炭水化物足場を修飾して独自のリガンドを生成することによって細胞外シグナル伝達と接着に基本的な役割を果たす。[4] [13]炭水化物硫酸基転移酵素の基質は大きいため、細胞質硫酸基転移酵素よりも活性部位が大きい。
炭水化物スルホトランスフェラーゼには、ヘパランスルホトランスフェラーゼとガラクトース/N-アセチルガラクトサミン/N-アセチルグルコサミン6- O-スルホトランスフェラーゼ（GST）の2つの主要なファミリーがあります。 [14] [15]
ヘパラン硫酸転移酵素
ヘパラン硫酸は、キシロースによってパールカン、シンデカン、グリピカンなどのタンパク質のセリン残基に結合したグリコサミノグリカン（GAG）です。[16]ヘパラン硫酸GAGの硫酸化は、細胞表面タンパク質に多様性を与え、他のタンパク質と特異的に相互作用することを可能にする独特の硫酸化パターンを提供します。[12]たとえば、肥満細胞では、 AT-III結合五糖は、必須のヘパラン硫酸硫酸化ステップで合成されます。この五糖のヘパラン硫酸がAT-IIIに結合すると、血液凝固因子トロンビンと因子Xaが不活性化されます。[17]ヘパラン硫酸は、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、脂質および膜結合タンパク質、および接着分子と相互作用することが知られています。 [12]
GST
GST は、ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン、またはN-アセチルグルコサミンの 6-ヒドロキシル基の硫酸化を触媒します。[15]ヘパラン硫酸基転移酵素と同様に、GST は細胞シグナル伝達を助ける翻訳後タンパク質硫酸化を担っています。GST はまた、細胞間の構造維持を助ける細胞外マトリックス(ECM) タンパク質の硫酸化も担っています[4] [18]たとえば、GST は、慢性炎症領域に白血球をリクルートする L-セレクチン結合エピトープ 6-スルホシアリルルイス x を表示する糖タンパク質の硫酸化を触媒します。 [18] GST は角膜の ECM の適切な機能にも関与しており、GST による不適切な硫酸化は角膜の不透明化につながる可能性があります。[18]
疾患の関連性
炭水化物硫酸基転移酵素は、細胞間シグナル伝達、接着、ECM 維持に不可欠な役割を果たすため、薬物ターゲットとして大きな関心を集めています。上記の生物学的機能のセクションで述べた血液凝固、慢性炎症、角膜維持における役割はすべて、潜在的な治療目的にとって興味深いものです。これらの役割に加えて、炭水化物硫酸基転移酵素は、単純ヘルペスウイルス 1 (HSV-1) やヒト免疫不全ウイルス 1 (HIV-1) などのウイルス感染における役割のため、薬理学的にも興味深いものです。[12]ヘパラン硫酸部位は、ウイルスが細胞に侵入する原因となる HSV-1 の結合に不可欠であることが示されています。 [ 19]対照的に、ヘパラン硫酸複合体は HIV-1 に結合し、その標的であるCD4受容体を介して HIV-1 が細胞に侵入するのを防ぐことが示されています。[12]
炭水化物硫酸基転移酵素 6 ( CHST6 ) の変異は、黄斑角膜ジストロフィー (MCD) と関連しています。遺伝: 常染色体劣性。遺伝子座: 16q22 ヒトのオンラインメンデル遺伝 (OMIM) エントリ OMIM #217800
このファミリーのヒトタンパク質
- 炭水化物硫酸基転移酵素 6 ( CHST6 ) 3'-ホスホ-5'-アデニリル硫酸 (PAPS) を硫酸基供与体として利用し、ケラタンの非還元性 N-アセチルグルコサミン (GlcNAc) 残基の 6 番目の位置への硫酸基の転移を触媒する硫酸基転移酵素。角膜のケラタンの硫酸化を仲介します。ケラタン硫酸は、角膜の透明性を維持する上で中心的な役割を果たします。
- 炭水化物硫酸基転移酵素8（CHST8）と9（CHST9）は、N-グリカンとO-グリカンの両方において、非還元性N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）残基の4番目の位置に硫酸基を転移します。[20]これらは、糖タンパク質ホルモンであるルトロピンとチロトロピンの生合成において、炭水化物構造の硫酸化を媒介して機能します。
- 炭水化物硫酸基転移酵素10（CHST10）は、タンパク質と脂質に結合したオリゴ糖の両方において、末端グルクロン酸の3位に硫酸基を転移します。[21]これは、多くの神経認識分子によって運ばれる硫酸化グルクロン酸ラクトサミニル残基であるHNK-1炭水化物構造の生合成を誘導し、個体発生中の細胞相互作用や成人のシナプス可塑性に関与しています。
- 炭水化物硫酸基転移酵素11 - 13（CHST11、CHST12、CHST13）は、コンドロイチンのGalNAc残基の4位への硫酸基の転移を触媒します。[22]コンドロイチン硫酸は、軟骨に存在する主要なプロテオグリカンを構成し、多くの細胞や細胞外マトリックスの表面に分布しています。これらの酵素のすべてではありませんが、いくつかは硫酸基をデルマタンにも転移します。
- 炭水化物硫酸基転移酵素D4ST1（D4ST1）は、デルマタン硫酸のGalNAc残基の4番目の位置に硫酸基を転移する。[23]
参考文献
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外部リンク
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