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グリコシド結合またはグリコシド連結とは、炭水化物（糖）分子を別の基（別の炭水化物である場合もそうでない場合もある）に結合させるエーテル結合の一種である。
糖類（または糖類由来の分子）のヘミアセタール基またはヘミケタール基と、アルコールなどの化合物の水酸基との間にグリコシド結合が形成される。グリコシド結合を含む物質をグリコシドという。
「グリコシド」という用語は、現在では、糖のヘミアセタール（またはヘミケタール）基とヒドロキシル基以外のいくつかの化学基との間に形成される結合を持つ化合物も含むように拡張されています。例えば、-SR（チオグリコシド）、-SeR（セレノグリコシド）、-NR 1 R 2（N-グリコシド）、あるいは-CR 1 R 2 R 3（C-グリコシド）などです。
特に天然に存在するグリコシドにおいては、糖残基が除去された化合物ROHはしばしばアグリコンと呼ばれ、糖残基自体は「グリコン」と呼ばれることがある。
上述の形式のグリコシド結合は、グリコシドをアグリコンまたは還元末端糖に結合させるグリコシド酸素にちなんで、O-グリコシド結合として知られています。同様に、グリコシド結合の酸素が硫黄原子に置き換えられたS-グリコシド結合（チオグリコシドを形成する）も考慮されます。同様に、グリコシド結合の酸素が窒素に置き換えられたN-グリコシド結合もあります。N-グリコシド結合を含む物質は、グリコシルアミンとしても知られています。C-グリコシル結合は、グリコシド酸素が炭素に置き換えられています。「C-グリコシド」という用語は、IUPACによって誤称とみなされ、推奨されていません。[ 1 ]これらの修飾グリコシド結合はすべて加水分解に対する感受性が異なり、C-グリコシル構造の場合は、通常、加水分解に対してより耐性があります。
アノマー中心がグリコシド結合に関与している場合（自然界ではよくあることだが）、糖のC1から最も遠いアノマー位置と立体中心の相対的な立体化学によって、 α-グリコシド結合とβ-グリコシド結合を区別することができる。[ 2 ]
薬理学者は、物質の水溶性を高めるために、グリコシド結合を介してグルクロン酸に物質を結合させることがよくあります。これはグルクロン酸抱合として知られています。他の多くのグリコシドも重要な生理機能を持っています。
Nüchter ら (2001) は、Fischer グリコシド化の新しいアプローチを示した。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]圧力ボンベを備えた回転反応器に還流装置を備えたマイクロ波オーブンを使用することで、Nüchter ら (2001) は α- および β- D- グルコシドの 100% 収率を達成することができた。この方法は、数キログラム規模で実施できる。
Joshi ら (2006) [ 6 ]は、グリコシル化によるアルキル D-グルコピラノシドの立体選択的合成にKoenigs-Knorr 反応を提案しているが、従来の銀塩や水銀塩を使う方法よりも安価で毒性の低い炭酸リチウムを使用している。まず、酢酸に無水酢酸を加えて過酢酸塩を形成し、次に臭化水素を加えて 5-位を臭素化する。アルコール ROH と炭酸リチウムを加えると、OR が臭素に置き換わり、アセチル化されたヒドロキシル基を脱保護すると、比較的高い純度で生成物が合成される。Joshi ら (2001) は、リチウムが 5-位の炭素を攻撃する求核剤として働き、遷移状態を経てアルコールが臭素基に置き換わると示唆した。この方法の利点は、立体選択性やリチウム塩の低コストに加え、室温で実施でき、収率が従来のケーニッヒス・クノール法と比べて比較的良好であることである。[ 7 ]
グリコシドヒドロラーゼ（またはグリコシダーゼ）は、グリコシド結合を切断する酵素です。グリコシドヒドロラーゼは通常、α-グリコシド結合またはβ-グリコシド結合のいずれかに作用しますが、両方には作用しません。この特異性により、研究者は高エピマー過剰のグリコシドを得ることができます。その一例として、Wen-Ya Luは天然由来のグルコシダーゼを使用してD-グルコースをエチルβ-D-グルコピラノシドに変換しました。Wen-Ya Luは、酵素の生物学的機能とは逆の方法でグルコシダーゼを使用しました。[ 8 ]
生物体内で糖タンパク質、多糖類、または脂質に単糖単位が組み込まれる前に、通常はまず、ウリジン二リン酸（UDP）、グアノシン二リン酸（GDP）、チミジン二リン酸（TDP）、またはシチジン一リン酸（CMP）などのヌクレオチドのリン酸基にグリコシド結合で結合することにより「活性化」されます。これらの活性化された生化学的中間体は、糖ヌクレオチドまたは糖供与体として知られています。多くの生合成経路では、ドリコールなどの脂質に二リン酸結合で活性化された単糖またはオリゴ糖が使用されます。これらの活性化された供与体は、グリコシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素の基質となり、活性化された供与体から受容性求核剤（受容基質）に糖単位を転移させます。
過去数十年間、グリコシドの合成に向けてさまざまな生体触媒アプローチが開発されてきましたが、その中でもグリコシルトランスフェラーゼとグリコシドヒドロラーゼは最も一般的な触媒です。前者は高価な材料を必要とすることが多く、後者は収率が低いことが多いです。De Winter ら[ 10 ]は、イオン液体中でのα-グリコシドの合成にセロビオースホスホリラーゼ(CP) を使用することを検討しました。CP を使用するための最適な条件は、イオン液体AMMOENG 101と酢酸エチルの存在下であることが分かりました。
α-およびβ-グリコシド結合の選択性を高めるための化学的手法は複数存在する。選択性の基質特異性の高さとピラノシドの全体的な活性は、合成上の大きな困難をもたらす可能性がある。グリコシル化の全体的な特異性は、典型的なグリコシル化中にアノマー炭素が経る相対的な遷移状態を考慮した手法を用いることで向上させることができる。特に、フェルキン・アン・アイゼンシュタインモデルを認識し、合理的な化学設計に組み込むことで、遷移状態においてこの種の立体配座制御が可能であれば、一般的に信頼性の高い結果が得られる。
フッ素指向グリコシル化は、B選択性と炭水化物への非天然生体模倣C2官能基の導入の両方にとって有望な手段である。Bucherらによって提供された革新的な例の1つは、フルオロオキソニウムイオンとトリクロロアセトイミデートを利用してゴーシュ効果を介してB立体選択性を促進する方法を示している。[ 11 ]この妥当な立体選択性は、可能な椅子型構造のFelkin-Ahnモデルを視覚化することによって明らかである。
この方法は、β-エチル、イソプロピル、およびその他のグリコシドを、一般的なトリクロロアセトイミデート化学を用いて選択的に組み込むための有望な方法である。
O結合型糖ペプチドは、最近、疾患状態の複数の動物モデルにおいて優れた中枢神経系透過性と有効性を示すことが明らかになった。さらに、O-グリコシル化は、中枢神経系への浸透性を高めるだけでなく、活性ペプチドの半減期を延長し、クリアランスを低下させ、PK/PDを改善する能力も持つことが、最も興味深い点の1つである。第II相および第III相代謝における可溶化部分としての糖（グルクロン酸）の生来の利用は、哺乳類の酵素がより大きな部分上のO-グリコシル化生成物を直接分解するように進化していないという点で、驚くべき進化上の利点をもたらしている。
O結合型糖ペプチドの特異な性質は、中枢神経系に浸透する例が多数存在することです。この効果の根本的な根拠は、「膜ホッピング」または「ホップ拡散」が関与していると考えられています。非ブラウン運動駆動の「ホップ拡散」プロセスは、細胞膜の不連続性によって発生すると考えられています。「ホップ拡散」は、自由拡散と区画間遷移を組み合わせたものです。最近の例としては、他のペプチドの中でも特にメトエンケファリン類似体の高い透過性が挙げられます。完全なmORアゴニストペンタペプチドDAMGOも、グリコシル化によって中枢神経系に浸透します。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
DNA分子は、デオキシリボースと呼ばれる5員環の炭素環と、2つのリン酸基、そしてアミノ基を含む核酸塩基から構成されています。ヌクレオチドのアミノ基の窒素原子は、 N-グリコシド結合を介してリボース糖構造のアノマー炭素に共有結合しています。リボースに結合した核酸塩基は、脱アミノ化、アルキル化、または酸化を受けることがあり、その結果、DNA骨格に細胞毒性のある損傷が生じます。これらの変化はDNA分子の凝集性を著しく損ない、癌などの疾患の発症につながります。DNAグリコシラーゼは、N-グリコシド結合の加水分解を触媒し、2'炭素の炭素-窒素グリコシド結合を切断することで、損傷または修飾された核酸塩基をDNAから遊離させ、その後、塩基除去修復（BER）経路を開始する酵素です。
単機能グリコシラーゼは、段階的なSN1型機構、または協奏的なSN2型機構のいずれかを介してN-グリコシド結合の加水分解を触媒します。段階的な機構では、アノマー炭素が水分子によって攻撃される前に核酸塩基が脱離基として働き、短寿命で不安定なオキサカルベニウムイオン中間体を生成します。この中間体は、近くの水分子と急速に反応し、リボースと核酸塩基のN-グリコシド結合をヒドロキシ基を持つO-グリコシド結合に置換します。協奏的な機構では、水が求核剤として働き、核酸塩基が脱離基として働く前にアノマー炭素を攻撃します。生成される中間体は、ヒドロキシ基と核酸塩基の両方がアノマー炭素に結合したままの類似のオキサカルベニウムイオンです。理論的には、どちらの機構でも同じ生成物が得られます。ほとんどのリボヌクレオチドは協奏的なSN2型機構によって加水分解されるが、ほとんどのデオキシリボヌクレオチドは段階的な機構によって進行する。
これらの反応は事実上不可逆である。DNA骨格からのN-グリコシド結合の切断は生物に有害な突然変異誘発および細胞毒性反応を引き起こす可能性があるため、ア塩基性DNA部位と特定の核酸塩基を介してN-グリコシド結合の合成を触媒する能力も有する。[ 15 ]