Loading article…
| グリピカン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 C末端切断型ヒトグリピカン-1。PDB 4acr | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | グリピカン | ||||||||
| パム | PF01153 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00927 | ||||||||
| |||||||||
グリピカンは、ヘパラン硫酸 プロテオグリカンの2つの主要ファミリーの1つを構成し、もう1つの主要ファミリーはシンデカンです。哺乳類では6つのグリピカンが特定されており、GPC1からGPC6と呼ばれています。[1] [2]ショウジョウバエでは2つのグリピカンが特定されており、これらはdally（分裂異常遅延）およびdally-likeと呼ばれています。1つのグリピカンはC.エレガンスで特定されています。[3]グリピカンは発生形態形成に重要な役割を果たしているようで、Wnt [4] [5] [6]およびヘッジホッグ細胞シグナル伝達経路の調節因子であると示唆されています。また、線維芽細胞増殖因子および骨形成タンパク質シグナル伝達の調節因子であると示唆されています。[2]
構造
哺乳類では6種類のグリピカンが同定されていますが、これらの異なるタンパク質間ではいくつかの特徴が一貫しています。まず、すべてのグリピカンのコアタンパク質のサイズは似ており、およそ60～70 kDaの範囲です。[7]さらに、アミノ酸配列に関しては、14個のシステイン残基の位置が保存されていますが、研究者はグリピカンは全体的にアミノ酸配列が中程度の類似性を持つと説明しています。[3]それでも、保存された14個のシステイン残基は三次元形状を決定する上で重要な役割を果たしていると考えられているため、非常に類似した三次元構造が存在することを示唆しています。[7] 全体として、GPC3とGPC5は43%の配列類似性で非常に類似した一次構造を持っています。一方、GPC1、GPC2、GPC4、およびGPC6は35%～63%の配列類似性を持っています。そのため、GPC3とGPC5はしばしばグリピカンの1つのサブファミリーと呼ばれ、GPC1、GPC2、GPC4、およびGPC6は他のグループを構成します。[3] グリピカンのサブファミリー間では、約25％の配列類似性があります。[2] さらに、各グリピカンのアミノ酸配列と構造は種間でよく保存されており、すべての脊椎動物のグリピカンは種に関係なく90％以上類似しています。[3]
グリピカンファミリーのすべてのメンバーにおいて、タンパク質の C 末端はグリコシルホスファチジルイノシトール (GPI) アンカーを介して細胞膜に共有結合している。GPI アンカーの追加を可能にするために、グリピカンはタンパク質の C 末端に疎水性ドメインを持っている。この GPI アンカーから 50 アミノ酸以内に、ヘパラン硫酸鎖がタンパク質コアに結合している。そのため、シンデカンとは異なり、グリピカンに結合しているヘパラン硫酸グリコサミノグリカン鎖は細胞膜にかなり近い位置にある。[7]脊椎動物、ショウジョウバエ、および線虫 に見られるグリピカンはすべて N 末端シグナル配列を持っている。[3]
関数
グリピカンは発生形態形成に決定的に関与しており、いくつかの細胞シグナル伝達経路の調節因子として関与していることが示唆されている。[3]これらには、Wntおよびヘッジホッグシグナル伝達経路、ならびに線維芽細胞増殖因子および骨形成タンパク質のシグナル伝達が含まれる。グリピカンによって実行される調節プロセスは、特定の細胞プロセスを刺激または阻害することができる。[2]グリピカンが細胞経路を制御するメカニズムは完全には明らかではない。一般的に提案されているメカニズムの 1 つは、グリピカンがリガンドと受容体の両方に結合する共受容体として機能することを示唆している。Wnt は、IdoA2S および GlcNS6S を含む GPC3 上のヘパラン硫酸構造を認識し、GlcNS6S3S の 3-O-硫酸化がヘパラン硫酸グリピカンへの Wnt の結合を強化する。[5] GPC3のNローブにあるシステインに富むドメインは、Wntと相互作用するフェニルアラニン-41を含むWnt結合疎水性溝を形成することが確認されている。[6]グリピカンは組織によってさまざまな量で発現し、また、発達のさまざまな段階でさまざまな程度に発現する。[8]ショウジョウバエのDally変異体は、羽、触角、生殖器、脳の発達が不規則である。[2]
位置
GPC5とGPC6 は、染色体 13q32 (ヒト) 上で隣接しています。GPC3とGPC4も隣接しており、ヒト染色体 Xq26 に位置しています。[3]これは、これらのグリピカンが遺伝子重複イベントによって生じたことを示唆していると考える人もいます。[8] GPC1 の遺伝子は染色体 2q36 にあります。近くの遺伝子には、ZIC2、ZIC3、COL4A1 / 2、COL4A3 / 4などがあります。[3]
シンプソン・ゴラビ・ベーメル症候群
1996 年以来、シンプソン・ゴラビ・ベーメル症候群(SGBS)の患者は GPC3 に変異があることがわかっています。これは X 連鎖症候群であるため、女性よりも男性に大きく影響するようです。この疾患に関連する表現型は軽度から致命的までさまざまですが、一般的な症状には、巨舌症、口蓋裂、合指症、多指症、嚢胞性および異形成腎、先天性心疾患、および特徴的な顔貌などがあります。追加の症状/特徴も指摘されています。全体として、これらの症状/特徴は、出生前および出生後の過成長によって区別されます。通常、SGBS と特定された患者は、GPC3 をコードする遺伝子に点突然変異または微小欠失があり、突然変異は遺伝子の複数の異なる場所で発生する可能性があります。GPC3 突然変異の場所とこの疾患の表現型の発現との間に相関関係は確認されていません。したがって、SGBSは機能しないGPC3タンパク質が原因であると考えられます。研究者らは現在、GPC3が細胞増殖の負の調節因子であると推測しており、これがSGBS患者が過剰増殖を経験する理由を説明できるでしょう。[2]
がんへの影響
グリピカンの異常発現は、ヒト肝細胞癌、卵巣癌、中皮腫、膵臓癌、神経膠腫、乳癌、そして最近では神経芽腫におけるGPC2など、複数の種類の癌で確認されています。[9]グリピカンと癌の関係に関する研究のほとんどは、GPC1 [10] [11]とGPC3 [1]に焦点を当てています。
GPC3発現レベルと様々なタイプの癌との相関関係。[1]これらの知見をまとめると、通常GPC3を発現する組織は、腫瘍の進行中にGPC3発現のダウンレギュレーションを示すと一般的に言える。同様に、通常GPC3発現を示さない組織の対応する癌は、しばしばGPC3を発現する。さらに、多くの場合、これらの組織では胚発生中にGPC3発現が起こり、その後腫瘍の進行中に再発現する。[8] GPC3発現は正常な卵巣細胞で検出されるが、いくつかの卵巣癌細胞株はGPC3を発現しない。[12] [13]一方、GPC3発現は健康な成人肝細胞では検出されないが、GPC3発現は大部分のヒト肝細胞癌で起こる。[1]同様の相関関係が大腸腫瘍でも見つかっている。 GPC3は肝臓と腸の両方に存在する腫瘍胎児性タンパク質であり、通常は胚発生中にのみ発現しますが、癌性腫瘍にも見られます。[8]
GPC3変異はこのタンパク質のコード配列では発生しない。卵巣癌細胞株はGPC3プロモーターの過剰メチル化のためGPC3を発現しない。これらのメチル基を除去した後、著者らはGPC3の発現を回復させた。[12] 中皮腫細胞株には誤ってメチル化されたGPC3プロモーターが含まれている。[13] GPC3の発現を回復させることで癌細胞によるコロニー形成が防止された。[12] [13]
GPC1の癌への影響
GPC3に加えて、GPC1も腫瘍の進行、特に膵臓がん、神経膠腫、乳がんに関係していることが示されています。[2] GPC1の発現は膵管腺がん細胞で非常に高く、結果はGPC1の発現が腫瘍の成長、血管新生、転移などの癌の進行に関連していることを示しています。膵管腺がん細胞の細胞膜上のGPC1の過剰発現に加えて、GPC1はこれらの細胞によって腫瘍微小環境に放出されます。グリピカンは成長因子の結合に役割を果たすため、研究者は腫瘍微小環境におけるGPC1レベルの上昇が癌細胞の成長因子を貯蔵する機能を果たすのではないかと推測しています。[2]膵臓腺がん細胞におけるGCP1レベルを低下させることにより、これらの細胞の増殖が妨げられました。免疫不全マウスのGCP1発現レベルを低下させることで、対照GCP1マウスと比較して、腫瘍の成長が遅くなり、血管新生と転移が減少しました。GPC1は、ヒト神経膠腫血管内皮細胞で高度に発現しています。さらに、マウス脳内皮細胞でGPC1レベルが上昇すると、細胞の成長が促進され、血管新生因子FGF2に反応して有糸分裂が刺激されます。これは、GPC1が細胞周期進行の調節因子として機能することを示唆しています。[14] GPC1発現はヒト乳がんでは正常値をはるかに上回っていますが、健康な乳房組織ではGPC1発現は低いです。さらに、他のグリピカンでは発現が有意に増加していませんでした。GPC1は、乳房組織におけるヘパリン結合と細胞周期進行に役割を果たしています。[15]
GPC2の癌への影響
グリピカン-2（GPC2）は、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンであり、神経細胞の接着と神経突起の伸展に重要である。GPC2タンパク質は神経芽腫症例の約半数で高度に発現しており、GPC2発現が高い患者はGPC2発現が低い患者と比較して全生存率が低いことに相関していることから、GPC2は神経芽腫の治療標的となることが示唆されている。[9] [16] CRISPR/Cas9によるGPC2のサイレンシングは、神経芽腫腫瘍細胞の増殖を阻害する。GPC2のサイレンシングはWnt/β-カテニンシグナル伝達を不活性化し、神経芽腫腫瘍形成の発癌性ドライバーである標的遺伝子N-Mycの発現を減少させる。[9] GPC2を標的とする免疫毒素およびキメラ抗原受容体（CAR）T細胞は、神経芽腫およびその他のGPC2陽性癌の治療用に開発されている。免疫毒素治療はマウスの神経芽腫の増殖を阻害する。 GPC2を標的とするCAR T細胞は転移性神経芽腫マウスモデルにおいて腫瘍を排除することができる。[9] GPC2を標的とした抗体薬物複合体（ADC）はGPC2を発現する神経芽腫細胞を殺すことができる。[16]
分子生物学
グリピカンは細胞シグナル伝達経路を変更し、細胞増殖と組織成長に寄与する。ショウジョウバエでは、グリピカンdallyはBMPファミリー成長促進モルフォゲンDecapentaplegicの発達中の羽への拡散を助けるが、発達中のハルテールにはdallyがなく小さいままである。[17]ショウジョウバエのもう一つのグリピカンであるdally-likeの細胞外局在も発達中の羽におけるHedgehogシグナル伝達の適切なレベルに必要である。 [18]
臨床
ヒトでは、グリピカン-1は乳がん[15]や脳腫瘍（神経膠腫）[19]で過剰発現し、グリピカン-3は肝臓がん[ 20]で過剰発現しています。 [1]グリピカン-2は神経芽腫[9]で過剰発現しています。
この遺伝子の変異は胆道閉鎖症とも関連している。[21]
参考文献
- ^ abcde Ho M, Kim H (2011年2月). 「グリピカン3：がん免疫療法の新たなターゲット」. European Journal of Cancer . 47 (3): 333–8. doi :10.1016/j.ejca.2010.10.024. PMC 3031711. PMID 21112773.
- ^ abcdefgh Filmus J、Capurro M 、 Rast J (2008)。「グリピカン」。ゲノム生物学。9 (5): 224。doi : 10.1186 / gb - 2008-9-5-224。PMC 2441458。PMID 18505598。
- ^ abcdefgh De Cat B、David G (2001 年 4 月)。「グリピカンの発達における役割」。細胞と発生生物学セミナー。12 (2): 117–25。doi :10.1006/scdb.2000.0240。PMID 11292377 。
- ^ Gao, Wei; Ho, Mitchell (2011). 「肝細胞癌におけるWntの調節におけるグリピカン3の役割」。Cancer Reports . 1 (1): 14–19. PMC 3343874. PMID 22563565 .
- ^ ab Gao, Wei; Xu, Yongmei; Liu, Jian; Ho, Mitchell (2016 年 5 月 17 日). 「Wnt 阻害抗体によるエピトープ マッピング: ヘパラン硫酸における Wnt 結合ドメインの証拠」. Scientific Reports . 6 : 26245. Bibcode :2016NatSR...626245G. doi :10.1038/srep26245. ISSN 2045-2322. PMC 4869111. PMID 27185050 .
- ^ ab Li, Na; Wei, Liwen; Liu, Xiaoyu; Bai, Hongjun; Ye, Yvonne; Li, Dan; Li, Nan; Baxa, Ulrich; Wang, Qun; Lv, Ling; Chen, Yun (2019年10月). 「グリピカン3のFrizzled様システインリッチドメインがWnt結合を仲介し、マウスの肝細胞癌腫瘍の成長を制御する」.肝臓学. 70 (4): 1231–1245. doi :10.1002/hep.30646. ISSN 1527-3350. PMC 6783318 . PMID 30963603.
- ^ abc Filmus J、 Selleck SB (2001 年 8 月)。「グリピカン:驚きのプロテオグリカン」(PDF)。The Journal of Clinical Investigation。108 ( 4 ): 497–501。doi :10.1172/JCI13712。PMC 209407。PMID 11518720。
- ^ abcd Filmus J (2001年3月). 「グリピカンによる成長制御と癌」.糖鎖生物学. 11 (3): 19R–23R. doi : 10.1093/glycob/11.3.19r . PMID 11320054.
- ^ abcde Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (2017年8月). 「神経芽腫におけるグリピカン2を介した単一ドメイン抗体ベースのキメラ抗原受容体および免疫毒素による治療的標的化」.米国科学アカデミー紀要. 114 (32): E6623–E6631. Bibcode :2017PNAS..114E6623L. doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039. PMID 28739923 .
- ^ Pan, Jiajia; Ho, Mitchell (2021-11-01). 「複数の細胞シグナル伝達経路の制御におけるグリピカン-1の役割」。American Journal of Physiology. 細胞生理学. 321 (5): C846–C858. doi :10.1152/ajpcell.00290.2021. ISSN 1522-1563. PMC 8616591. PMID 34550795 .
- ^ Pan, Jiajia; Li, Nan; Renn, Alex; Zhu, Hu; Chen, Lu; Shen, Min; Hall, Matthew D.; Qian, Min; Pastan, Ira; Ho, Mitchell (2022-06-01). 「GPC1標的免疫毒素は短命GPC1の枯渇とWntシグナル伝達のダウンレギュレーションを介してマウスの膵臓腫瘍の成長を阻害する」。分子癌 治療学。21 (6): 960–973。doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT -21-0778。ISSN 1538-8514。PMC 9167738。PMID 35312769。
- ^ abc Lin H、Huber R、Schlessinger D、Morin PJ（1999年2月）。「卵巣癌細胞株におけるGPC3遺伝子の頻繁なサイレンシング」。癌研究。59（4）：807–10。PMID 10029067 。
- ^ abc Murthy SS、Shen T、De Rienzo A、Lee WC、Ferriola PC、Jhanwar SC、Mossman BT、Filmus J、Testa JR (2000 年 1 月)。「悪性中皮腫では、X 連鎖劣性増殖遺伝子 GPC3 の発現が抑制される」。Oncogene . 19 ( 3): 410–6. doi : 10.1038/sj.onc.1203322 . PMID 10656689。
- ^ Qiao D、Yang X、Meyer K、Friedl A (2008 年 7 月)。「グリピカン 1 は内皮細胞における後期促進複合体/サイクロソーム基質と細胞周期進行を制御する」。Molecular Biology of the Cell . 19 (7): 2789–801. doi :10.1091/mbc.E07-10-1025. PMC 2441674 . PMID 18417614。
- ^ ab Matsuda K, Maruyama H, Guo F, Kleeff J, Itakura J, Matsumoto Y, Lander AD, Korc M (2001 年 7 月). 「グリピカン 1 はヒト乳がんにおいて過剰発現し、乳がん細胞における複数のヘパリン結合成長因子の分裂促進効果を調節する」. Cancer Research . 61 (14): 5562–9. PMID 11454708.
- ^ ab Bosse KR、Raman P、Zhu Z、Lane M、Martinez D、Heitzeneder S、Rathi KS、Kendsersky NM、Randall M、Donovan L、Morrissy S、Sussman RT、Zhelev DV、Feng Y、Wang Y、Hwang J、Lopez G、Harenza JL、Wei JS、Pawel B、Bhatti T、Santi M、Ganguly A、Khan J、Marra MA、Taylor MD、Dimitrov DS、Mackall CL、Maris JM (2017 年 9 月)。「高リスク神経芽腫における腫瘍性タンパク質および免疫療法の候補ターゲットとしての GPC2 の特定」。Cancer Cell。32 ( 3 ): 295–309.e12。doi :10.1016/j.ccell.2017.08.003. PMC 5600520. PMID 28898695 .
- ^ Crickmore MA、Mann RS（2007年1月）。「グリピカン発現の調節によるHoxによるモルフォゲン可動性と器官発達の制御」。開発。134 （ 2 ）： 327–34。doi ：10.1242 /dev.02737。PMID 17166918。
- ^ Gallet A、Staccini-Lavenant L、Thérond PP (2008 年 5 月)。「グリピカン Dally-like の細胞内輸送は、完全な強度の Hedgehog シグナル伝達と wingless トランスサイトーシスに必要」。Developmental Cell。14 ( 5 ) : 712–25。doi : 10.1016 /j.devcel.2008.03.001。PMID 18477454。
- ^ Su G、Meyer K、Nandini CD、Qiao D、Salamat S、Friedl A (2006 年 6 月)。「グリピカン 1 はヒト神経膠腫で頻繁に過剰発現し、神経膠腫細胞における FGF-2 シグナル伝達を増強する」。アメリカ 病理学ジャーナル。168 (6): 2014–26。doi : 10.2353 / ajpath.2006.050800。PMC 1606624。PMID 16723715。
- ^ Pang RW、Joh JW、Johnson PJ、Monden M、Pawlik TM、Poon RT（2008年4月）。「肝細胞癌の生物学」。Annals of Surgical Oncology。15 （ 4）：962–71。doi ： 10.1245 /s10434-007-9730-z。PMID 18236113。S2CID 20684585 。
- ^ Cui S、Leyva-Vega M、Tsai EA、EauClaire SF、Glessner JT、Hakonarson H、Devoto M、Haber BA、Spinner NB、Matthews RP (2013 年 5 月)。「ヒトおよびゼブラフィッシュから、GPC1 が胆道閉鎖症感受性遺伝子であることを示す証拠」。消化器病学。144 ( 5): 1107–1115.e3。doi :10.1053/j.gastro.2013.01.022。PMC 3736559。PMID 23336978 。