ブッフヴァルト・ハートヴィヒアミノ化

有機化学において、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応は、パラジウム触媒を用いたアミンとアリールハロゲン化物のカップリング反応を介して炭素-窒素結合を合成する化学反応である。^[1] Pd触媒によるC-Nカップリングは1983年にすでに報告されていたが、 1994年から2000年代後半にかけてのStephen L. BuchwaldとJohn F. Hartwigによるものとされており、彼らの発表は変換の範囲を確立した。この反応の合成上の有用性は、主に芳香族C−N結合の合成における典型的な方法（求核置換反応、還元的アミノ化など）の欠点に由来しており、ほとんどの方法は基質の範囲と官能基の許容範囲が限られている。^[2]ブッフバルト・ハートヴィッヒ反応の開発により、アリールアミンの容易な合成が可能になり、ある程度より厳しい方法（ゴールドバーグ反応、求核芳香族置換反応など）に取って代わり、 C−N結合形成の可能なレパートリーが大幅に拡大しました。^[要出典]

開発の過程で、いくつかの「世代」の触媒システムが開発され、各システムではカップリングパートナーの適用範囲が広がり、条件も緩和されたため、事実上あらゆるアミンをさまざまなアリールカップリングパートナーとカップリングできるようになりました。^{[要出典]アリール C–N 結合は医薬品や}天然物に広く見られるため、この反応は有機合成化学で広く使用され、多くの全合成や多数の医薬品の工業的製造 に使用されています。

パラジウム触媒によるC-Nクロスカップリング反応の最初の例は、1983年にMigitaと同僚によって発表され、1 mol% PdCl ₂ [P(o-tolyl) ₃ ] _{2を使用したいくつかのアリール臭化物とN,N-ジエチルアミノ}トリブチルスズとの反応について説明されました。いくつかのアリール臭化物がテストされましたが、電子的に中性で立体的に邪魔されない基質のみが良好から優れた収率を与えました。^[3]

1984年、デール・L・ボガーとジェームズ・S・パネックは、化学量論的Pd(PPh ₃ ) ₄を用いたラベンダマイシンの合成研究の中で、Pd(0) を介したC-N結合形成の例を報告した。反応を触媒化する試みは失敗した。^[4]

これらの報告は10年間ほとんど引用されなかった。1994年2月、ハートウィグはミギタの論文に含まれていたパラジウム化合物の体系的な研究を報告し、d ¹⁰錯体Pd[P(o-Tolyl) ₃ ] _2が活性触媒であると結論付けた。提案されたのは臭化アリールの酸化付加を含む触媒サイクルであった。 ^[5]

1994年5月、ブッフバルトはミギタの論文を拡張した論文を発表し、元の論文に2つの大きな改良を加えた。第一に、Bu ₃ SnNEt _{2のアミノ基}転移反応の後にアルゴンパージで揮発性ジエチルアミンを除去することで、この手法をさまざまな第二級アミン（環状と非環状の両方）と第一級アニリンに拡張することができた。第二に、反応手順に小さな変更を加えることで（触媒量の増加、温度の上昇、反応時間の延長）、電子豊富なアレーンと電子不足のアレーンの収率が向上したが、この論文にはオルト置換アリール基は含まれていなかった。^[6]

1995年に、各研究室から連続して行われた研究により、かさ高い塩基（ブッフヴァルト論文ではNaOtBu 、ハートウィッグ論文ではLiHMDS）の存在下で遊離アミンとのカップリングが可能であり、有機スズを使わないカップリングが可能であることが示された。これらの改良された条件はより速い速度で進行したが、ブロモアレーンの競合的水素化脱ハロゲン化のため、基質の範囲はほぼ完全に第二級アミンに限定されていた。^{[7] [8]}（メカニズムについては下記を参照）

これらの結果により、いわゆる「第一世代」のブッフバルト・ハートウィッグ触媒系が確立されました。その後数年間、より洗練されたホスフィン 配位子が開発され、より多様なアミンやアリール基への拡張が可能になりました。アリールヨウ化物、塩化物、トリフラートが最終的に適切な基質となり、室温でより弱い塩基で行われる反応が開発されました。これらの進歩については、以下の「範囲」セクションで詳しく説明されており、より複雑なシステムへの拡張は、現在も活発に研究されている分野です。

この反応の反応機構は、パラジウム触媒CCカップリング反応で知られているものと同様のステップを経て進行することが実証されている。ステップには、Pd(0)種へのアリールハロゲン化物の酸化付加、酸化付加錯体へのアミンの付加、脱プロトン化、それに続く還元的脱離が含まれる。非生産的な副反応が還元的脱離と競合する可能性があり、その場合、アミドはベータ水素化物脱離を経て、水素化脱ハロゲン化アレーンとイミン生成物を生成する。^[9]

反応の開発中、研究グループは基礎的なメカニズム研究を通じて反応中間体の特定に努めました。これらの研究により、反応に単座ホスフィン配位子またはキレートホスフィン配位子のどちらが使用されるかによって異なる反応経路が明らかになり、多くの微妙な影響が明らかになりました (特に、 Buchwald が開発したジアルキルビアリールホスフィン配位子に関して)。

触媒サイクルは次のように進行する：^{[10] [11] [12] [13]}

単座配位子系の場合、モノホスフィンパラジウム (0) 種は、 μ-ハロゲン二量体と平衡状態にあるパラジウム (II) 種を形成すると考えられています。この二量体の安定性は、X = I > Br > Cl の順に低下し、これが第一世代触媒系とアリールヨウ化物の反応が遅い原因であると考えられています。アミンの連結反応に続いて塩基による脱プロトン化により、パラジウムアミドが生成されます。(キレート系では、この 2 つのステップが逆の順序で行われ、塩基による錯形成がアミド形成に先行することが示されている)。この重要な中間体は還元的に脱離して生成物を生成し、触媒を再生します。ただし、副反応が発生する可能性があり、β-ヒドリドの脱離に続いて還元的脱離により、水素化脱ハロゲン化アレーンと対応するイミンが生成されます。示されていない追加の平衡では、さまざまな中間体が触媒サイクルのさまざまな段階で追加のホスフィン配位子に配位します。

キレート配位子の場合、モノホスフィンパラジウム種は形成されず、L ₂ Pd錯体から酸化的付加、アミド形成、還元的脱離が起こる。ハートウィッググループは、「還元的脱離は、4配位ビスホスフィンまたは3配位モノホスフィンアリールパラジウムアミド錯体から起こり得る。3配位化合物からの脱離はより速い。第二に、β水素脱離は3配位中間体から起こる。したがって、キレートホスフィンを含むアリールパラジウム錯体からのβ水素脱離はゆっくりと起こるが、これらの4配位種からの還元的脱離は依然として起こり得る。」ことを発見した。^[14]

医薬品や天然物にはアリールC-N結合が広く存在するため、この反応は有機合成化学で広く利用されており、多くの全合成や数多くの医薬品の工業的製造に応用されている。^[22] 工業的応用には、カルボニル化合物（ケトン、エステル、アミド、アルデヒドなど）やニトリルのα-アリール化が含まれる。^[23]

ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化の適用範囲は、さまざまなアリールおよびアミンカップリングパートナーを含むように拡大されているが、特定の反応物に必要な条件は依然として基質に大きく依存している。さまざまな配位子系が開発されており、それぞれに異なる能力と限界があり、条件の選択には両方のパートナーの立体的および電子的特性を考慮する必要がある。以下に、主要な配位子系の基質と条件を詳述する。（ここには、N-複素環式カルベン配位子や、ザントフォスやスパンフォスなどの広いバイト角を持つ配位子は含まれていないが、これらもかなり開発されている。）^[9]

第一世代（Pd[P(o-トリル) ₃ ] ₂）触媒システムは、アルキルおよびアリール官能基を有する環状および非環状の第二級アミン（ジアリールアミンではない）と様々な臭化アリールとのカップリングに効果的であることがわかった。一般に、これらの条件では、アレーンの競合的水素化脱ハロゲン化のため、第一級アミンをカップリングすることはできなかった。^{[7] [8]}

アリールヨウ化物は、この反応の分子内変種に適した基質であることが判明しており^[8]、重要なことに、トルエンの代わりにジオキサンを溶媒として使用した場合にのみ、収率は低いものの分子間カップリングが可能であった^{[24] 。}

ジフェニルホスフィノビナフチル（BINAP）とジフェニルホスフィノフェロセン（DPPF）がブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応の配位子として開発されたことで、第一級アミンへの最初の信頼できる拡張が実現し、アリールヨウ化物とトリフラートの効率的なカップリングが可能になった。（二座配位子は酸化付加後のパラジウムヨウ化物二量体の形成を防ぎ、反応を加速させると考えられている。）これらの配位子は通常、第一世代の触媒よりも高い速度と収率でカップリング生成物を生成する。第一世代のシステムで活性触媒として機能するモノ配位錯体の機構的証拠を考えると、これらの配位子が触媒として最初に報告されたことはやや予想外だった。実際、両研究室の最初の例はJACSの同じ号に掲載された。^{[25] [26] [27]}

これらの配位子によるキレート化は、開いた配位部位を防ぐことでβ-ヒドリドの脱離を抑制すると考えられています。実際、第一世代の触媒システムとは対照的に、キレート配位子を使用した場合、α-キラルアミンはラセミ化しないことがわかりました。^[28]

かさ高いトリアルキルホスフィン配位子およびジアルキルホスフィン配位子は、広範囲のアミン（第一級、第二級、電子吸引性、複素環式など）とアリール塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフラートとのカップリングを可能にする、非常に活性な触媒であることが示されています。さらに、従来のアルコキシドおよびシルアミド塩基の代わりに、水酸化物、炭酸塩、およびリン酸塩基を使用する反応が開発されています。Buchwaldグループは、広範囲のジアルキルビアリールホスフィン配位子を開発し、Hartwigグループはフェロセン誘導およびトリアルキルホスフィン配位子に焦点を当てています。^{[29] [30] [31] [32] [33] [34]}

これらの配位子で見られる活性の劇的な増加は、触媒サイクルのすべての段階でモノ配位パラジウム種を立体的に有利にする傾向に起因し、酸化付加、アミド形成、還元脱離の速度が劇的に増加します。これらの配位子のいくつかは、電子供与性のアレーン-パラジウム相互作用を介して、β-ヒドリド脱離と比較して還元脱離の速度を高めるようにも思われます。^{[19] [20]}

電子吸引性アミンや複素環式基質もパラジウム触媒を不活性化する傾向があるにもかかわらず、これらの条件下でカップリングすることができる。^{[35] [36]}

アンモニアは、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応において最も難しいカップリングパートナーの一つであり、パラジウム錯体との結合が強いことが問題となっている。アンモニア等価物として機能する試薬をベースに、これを克服するためのいくつかの戦略が開発されている。ベンゾフェノンイミンまたはシルアミドの使用によりこの制限を克服することができ、その後の加水分解により第一級アニリンが得られる。^{[37] [38] [39]}

ジョシフォス型配位子を用いてアンモニアを直接結合できる触媒系。^[40]

アミノ化に用いられる条件と同様の条件下で、アルコールはアリールハライドと結合して対応するアリールエーテルを生成することができる。これは、ウルマン縮合などのこのプロセスのより厳しい類似体の便利な代替物として機能する。^{[41] [42]}

チオールとチオフェノールは、ブッフバルト・ハートウィッグ型条件下でアリールハライドとカップリングして、対応するアリールチオエーテルを生成することができる。さらに、メルカプトエステルは、対応するアリールハライドからチオフェノールを生成するためにH ₂ S等価物として使用されている。^[43]

エノラートや他の類似の炭素求核剤もカップリングしてα-アリールケトン、マロネート、ニトリルなどを生成することができる。この変換の範囲も同様に配位子に依存しており、多くのシステムが開発されている。^[44]このプロセスのためのいくつかのエナンチオ選択的方法が開発されている。^{[45] [46]}

パラジウムの代わりに銅とニッケルの錯体を使用する反応のいくつかのバージョンも開発されている。 ^[18]

• ブッフヴァルト・ハートヴィッヒカップリング – 最近の文献
• ブッフヴァルト・ハートウィグ化学イアン・マンギオン・マクミラングループ会議 2002年7月30日 リンク
• ブッフバルト・ハートヴィッヒ反応 有機合成におけるカップリング反応のためのAcros Organicsの貴金属触媒リンク