脳形態計測

脳形態計測学は、形態計測学と脳科学の両方の分野であり、発達、老化、学習、疾患、進化の過程における脳構造とその変化の測定に関係しています。生きた脳では剖検のような解剖は一般的に不可能であるため、脳形態計測学は、通常、磁気共鳴画像法(MRI)から得られる非侵襲性の神経画像データから始まります。これらのデータはデジタルで生まれるため、研究者は形状定量化や多変量解析などの高度な数学的および統計的方法を使用して脳画像をさらに分析できます。これにより、研究者は脳の解剖学的特徴を形状、質量、体積 (例: 海馬、または一次視覚皮質と二次視覚皮質) の観点から定量化し、脳化指数、灰白質密度と白質の連結性、脳回形成、皮質の厚さ、または脳脊髄液の量など、より具体的な情報を導き出すことができます。これらの変数は、脳容積内または脳表面にマッピングすることができ、時間の経過、個人間、さらには異なる生物種間でのパターンと範囲を評価する便利な方法を提供します。この分野は、基礎データを提供する神経画像化技術とともに急速に進化していますが、それらのデータを分析するためのアルゴリズムの開発と適応に関係する新興分野である神経情報科学の一部として、それらとは部分的に独立して発展しています。

脳マッピングという用語は、脳形態測定と互換的に使用されることが多いが、脳の特性をテンプレート脳に投影するという狭義のマッピングは、厳密に言えば、脳形態測定のサブフィールドの 1 つにすぎない。一方、はるかにまれではあるが、神経形態測定が脳形態測定の同義語として使用されることもある (特に、初期の文献、たとえば Haug 1986)。ただし、技術的には神経形態測定はそのサブフィールドの 1 つにすぎない。

脳のような複雑な器官の形態と機能は、空間と時間の複数のスケールにわたって非常に複雑に相互作用する多数の生化学的および生物物理学的プロセスの結果です (Vallender ら、2008 年)。脳の発達、成熟、老化の過程でこれらのプロセスを制御することが知られている遺伝子のほとんどは高度に保存されていますが (Holland、2003 年)、一部は多型性を示し(Meda ら、2008 年を参照)、近縁種間や種内の個体間でも認知レベルでの顕著な違いが見られます (Roth および Dicke、2005 年)。

対照的に、肉眼で確認できるレベルの脳の肉眼的構造の変異は、比較分析が可能な程度に保存されており、かつ、個体や種内および個体間における変異を反映するのに十分な多様性を備えています。個体発生や病原性の異なる段階にある脳を比較する形態学的分析により、特定の種における正常または異常な発達の進行に関する重要な情報が明らかになるのと同様に、種間の比較研究にも、進化の傾向や系統関係を明らかにする同様の可能性があります。

脳の形態計​​測調査に一般的に使用される画像化モダリティは本質的に分子レベルまたは亜原子レベルのものであるため、脳構造の定量化にはさまざまな要因が影響する可能性があります。これには、「アプリケーション」で説明したすべてのパラメータだけでなく、水分補給の状態、ホルモン状態、投薬、薬物乱用も含まれます。

脳の形態計​​測には、2 つの大きな前提条件があります。まず、対象となる脳の特徴が測定可能でなければなりません。次に、測定値を定量的に比較するための統計的手法が整備されていなければなりません。形状の特徴の比較はリンネの分類法の基礎をなしており、収斂進化や脳障害の場合でも、関与するプロセスの性質に関する豊富な情報を提供します。形状の比較は長い間、単純で主に体積またはスライスに基づく測定に制限されていましたが、デジタル革命から多大な恩恵を受け、現在ではあらゆる次元のあらゆる種類の形状を数値的に処理できるようになりました。

さらに、死後のサンプルでは脳の質量や脳液量などの形態測定パラメータの抽出は比較的簡単かもしれませんが、生きた被験者を対象としたほとんどの研究では、間接的なアプローチを使わざるを得ません。つまり、適切な神経画像化技術によって脳またはその構成要素の空間表現を取得し、それに基づいて対象のパラメータを分析するのです。このような脳の構造表現は、機能的神経画像の解釈の前提条件でもあります。

脳形態計測研究の設計は、大まかに次のように分類できる複数の要因に依存します。第 1 に、個体発生、病理、系統発生の問題のいずれを対象としているかによって、研究は縦断的(同じ脳内で異なる時間に測定) または横断的(脳全体) として設計できます。第 2 に、脳画像データは、さまざまな神経画像 診断法を使用して取得できます。第 3 に、脳の特性はさまざまなスケールで分析できます (例: 脳全体、関心領域、皮質または皮質下構造)。第 4 に、データはさまざまな種類の処理および分析手順にかけることができます。学問としての脳形態計測は、主にこの 4 番目のポイントに対処するツールの開発と、前のポイントとの統合に関係しています。

通常はスライスベースの脳組織学を除いて、神経画像データは一般にボクセルのマトリックスとして保存されます。したがって、最も一般的な形態計測法は、ボクセルベース形態計測法(VBM、Wright ら、1995 年、Ashburner と Friston、2000 年、Good ら、2001 年を参照) として知られています。ただし、画像ボクセルは生物学的に意味のある単位ではないため、生物学的構造により近い可能性のある他のアプローチが開発されています。たとえば、変形ベース形態計測法 (DBM)、表面ベース形態計測法 (SBM)、拡散強調画像に基づく繊維追跡法(DTI または DSI) などです。これら4つは通常、磁気共鳴（MR）画像データに基づいて実行されます。最初の3つでは、一般的にT1強調画像（例：磁化前高速勾配エコー、MP-RAGE）や場合によってはT2強調画像のシーケンスが使用されますが、DTI/DSIでは拡散強調画像が使用されます。しかし、最近の形態計測アルゴリズム/ソフトウェアの評価では、それらのいくつかに矛盾があることが示されています。^[1]このため、この分野の体系的かつ定量的な検証と評価が必要になります。

MR 画像は、静的および動的電磁場と対象組織、つまり被験者の頭部に包み込まれた脳との複雑な相互作用によって生成されます。したがって、生画像にはさまざまなソースからのノイズが含まれます。具体的には、修正やモデル化が困難な頭部の動き (形態測定に適したスキャンには通常 10 分程度かかります) や、モデル化が可能なバイアス フィールド (関与する電磁場はいずれも頭部全体や脳全体で均一ではありません) などです。

次に、画像を非脳と脳組織に分割します。後者は通常、少なくとも灰白質 (GM)、白質 (WM)、脳脊髄液 (CSF) にサブセグメント化されます。クラス境界付近の画像ボクセルには通常、1 種類の組織だけが含まれるわけではないため、部分的なボリューム効果が発生しますが、これを補正できます。

異なるスキャン（被験者内または被験者間）間の比較では、個々の画像をテンプレート脳の定位空間に空間的に正規化（登録）することで、脳の大きさと形状の違いが排除されます。登録は、低解像度（剛体変換またはアフィン変換）または高解像度（高度に非線形）の方法を使用して実行でき、テンプレートは、研究の脳プール、脳アトラス、または派生テンプレート ジェネレーターから生成できます。

登録された画像と登録時に生成された変形フィールドの両方を形態計測分析に使用できるため、ボクセルベースの形態計測 (VBM) と変形ベースの形態計測 (DBM) の基礎となります。組織クラスに分割された画像は、セグメンテーション境界をパラメトリック サーフェスに変換するためにも使用できます。この解析がサーフェスベースの形態計測 (SBM) の焦点となります。

個々の画像がセグメント化された後、テンプレートに登録されます。各ボクセルには、特定のセグメント化クラスに属する確率の測定値が含まれます。灰白質の場合、この量は通常、灰白質密度 (GMD)、灰白質濃度 (GMC)、または灰白質確率 (GMP) と呼ばれます。

登録による体積変化を補正するために、テンプレートに脳を登録するために使用された変形のヤコビ行列式に GMD を乗算することで、元の脳の灰白質体積 (GMV) を計算できます。 WM と CSF のクラス固有の体積も同様に定義されます。

異なるセグメンテーションクラスの密度または体積の局所的な差異は、スキャン全体で統計的に分析され、解剖学的観点から解釈されます（例：灰白質萎縮）。VBMは多くの主要な神経画像ソフトウェアパッケージ（例：FSLおよびSPM）で利用できるため、時間の経過に伴う脳の変化に関する特定の仮説をテストまたは生成するための効率的なツールを提供します。DBMとは異なり、VBMの結果の正しい解釈に関して、医療画像コンピューティングコミュニティからかなりの批判と警告が出されていることは注目に値します^{[2] [3]}

DBMでは、高度に非線形な登録アルゴリズムが使用され、統計分析は登録されたボクセルではなく、登録に使用された変形フィールド^[4]（多変量アプローチが必要）または派生したスカラー特性（単変量アプローチが可能）に対して実行されます^[5]。 1つの一般的な変種（テンソルベース形態測定法（TBM）と呼ばれることもある）は、変形行列のヤコビ行列式に基づいています。

もちろん、このような非線形ワーピング手順には複数のソリューションが存在し、グローバル形状とローカル形状の適合という潜在的に相反する要件を適切にバランスさせるために、さらに高度な登録アルゴリズムが開発されています。ただし、これらのほとんどは、高解像度グリッドに適用すると計算コストが高くなります。VBM に対する DBM の最大の利点は、縦断的研究で微妙な変化を検出できることです。ただし、登録アルゴリズムが多種多様であるため、DBM の広く受け入れられている標準は存在せず、主要な神経画像処理ソフトウェア パッケージに組み込むこともできませんでした。

パターンベース形態計測（PBM）は、PBMで初めて提案された脳形態計測法である。^[6]これはDBMとVBMに基づいている。PBMは、スパース辞書学習を形態計測に適用することに基づいている。特定のボクセル位置での単変量統計テストに依存する一般的なボクセルベースのアプローチとは対照的に、PBMは画像全体から直接多変量パターンを抽出します。この方法の利点は、推論がVBMやDBMのように局所的に行われるのではなく、全体的に行われることである。これにより、ボクセルの組み合わせが単一のボクセルよりも研究対象のグループを分離するのに適しているかどうかを検出できる。また、この方法は、一般的なDBM分析と比較して、基礎となる登録アルゴリズムの変動に対してより堅牢である。

脳がセグメント化されると、異なるクラスの組織間の境界を、形態計測分析を進めることができる表面（例えば、脳回化に向けて）として再構築したり、そのような分析の結果を投影したりすることができます。

神経線維追跡技術は、MR ベースの形態学的アプローチの最新の成果です。拡散テンソル画像法または拡散スペクトル画像法によって脳内の神経線維の経路を決定します(例: Douaud 他、2007 年、O'Donnell 他、2009 年)。

微分形態計測法^{[7] は}、微分同相写像に基づく計量構造を用いた形状や形態の比較に焦点を当てており、計算解剖学の分野の中心となっています。 ^[8] 90 年代に導入された微分同相レジストレーション^{[9]は現在、ANTS、 [10]} DARTEL、 ^[11] DEMONS、 ^[12] LDDMM、 ^[13]または StationaryLDDMM ^{[ 14} ]などの計算手順を使用して、疎な特徴と密な画像に基づく座標系間の対応関係を構築する重要な役割を果たしています。ボクセルベース形態計測法(VBM) は、これらの原理の多くに基づいて構築された重要な方法です。 微分同相フローに基づく方法は、たとえば、変形は周囲空間の微分同相写像である可能性があり、その結果、形状比較のための LDDMM (大変形微分同相計量マッピング)フレームワークが生成されます。 ^{[15]そのような変形の1つは、}計算解剖学の右不変計量であり、これは非圧縮オイラー流の計量をソボレフノルムを含むように一般化し、流れの滑らかさを保証する。 ^[16] 微分同相流のハミルトン制御に関連する計量も定義されている。 ^[17]

個人における質的に最も大きな変化は、一般的には発達初期に起こり、より微妙な変化は加齢や学習中に起こります。一方、病理学的変化は程度が大きく異なる場合があり、個人間の差異は生涯を通じて、また生涯を通じて増加します。上述の形態計測法は、このような変化を定量的に分析する手段を提供し、MR イメージングは​​、人間内および種を超えて、これらの時間スケールに関連するより多くの脳集団に適用されてきました。ただし、現在、MR ベースの脳形態計測のほとんどのアプリケーションは臨床に焦点を当てており、神経精神疾患、特に神経変性疾患 (アルツハイマー病など) または精神疾患 (統合失調症など) の診断と監視に役立ちます。

妊娠中や新生児期には、母子へのストレスを避けるため、MR イメージングは​​ほとんど行われません。しかし、出産時の合併症やその他の臨床イベントの場合には、そのようなデータを取得しています。たとえば、Dubois ら (2008) は、出生時の未熟児の脳回を解析し、それが正期産相当年齢での機能スコアを予測できることを発見しました。また、Serag ら^{[18] は、}発達中の新生児の脳の 4D アトラスを作成し、月経後 28～44 週の脳成長曲線の作成につながりました。早産児以外では、ヒトの正常な脳の発達に関する大規模な縦断的 MR 形態計測研究が数多く行われています (多くの場合、横断的アプローチやその他の神経画像診断法と組み合わせて行われます)。^[19] これらの研究では、ボクセルベースおよびいくつかの補完的なアプローチを使用して、脳の成熟には灰白質と白質の異なる成長が含まれ、成熟の時間経過は直線的ではなく、脳の領域間で著しく異なることが明らかになりました（または、縦断的ではない以前の組織学的研究の観点から非侵襲的に確認されました）。^[20]これらの発見を解釈するためには、細胞プロセス、特に成人のパターンの全脳接続が達成されるまでの軸索、樹状突起、シナプスの刈り込みを制御するプロセスを考慮する必要があります（これは拡散強調技術を使用して最もよく監視できます）。

白質は発達初期から思春期にかけて増加し、その時期に灰白質が減少するのは通常、神経細胞体には影響しませんが、50 歳を超えると状況は変わり、萎縮が灰白質、場合によっては白質にも影響を及ぼします。これに対する最も説得力のある説明は、個々のニューロンが死滅し、その細胞体 (灰白質) と髄鞘形成軸索 (白質) の両方が失われるというものです。灰白質の変化は、灰白質の密度と回転の両方で観察できます。白質の減少が灰白質ほど明確でないことは、血管系やミクログリアなどの神経以外の組織でも変化が起きていることを示しています。

脳構造と機能の関係についての理解に対する脳形態計測学のこれまでの最も大きな影響は、さまざまなパフォーマンスの熟練度を対象とした一連の VBM 研究によってもたらされたと考えられます。ロンドンの免許を持つタクシー運転手は、一般集団の対照群^{[21]および運転経験と}ストレスレベルが一致するロンドンのバス運転手と比較して、海馬後部の灰白質の容積が両側で増加していることがわかりました。同様に、灰白質の変化は、音楽家、数学者、瞑想者の職業経験や、第二言語の熟練度とも相関関係にあることがわかりました。

さらに、中間試験のために暗記している医学生の後頭頂皮質と外側頭頂皮質の両側の灰白質の変化が、わずか 3 か月の間に検出されました。

こうした専門的訓練の研究から、構造的な脳の変化を検出できる期間に関して、MR ベースの形態計測の限界についての疑問が生まれました。これらの限界を決定する重要な要因は、変化自体の速度と空間的範囲です。もちろん、事故、脳卒中、腫瘍の転移、外科的介入などの出来事は、非常に短い期間に脳の構造を大きく変える可能性があり、これらの変化は MR やその他の神経画像化技術で視覚化できます。このような状況では時間的制約があるため、脳形態計測は診断にはほとんど使用されず、むしろ数週間、数か月、またはそれ以上の期間にわたる進行状況のモニタリングに使用されます。

ある研究では、ジャグリング初心者が3か月間にわたって内側側頭視覚野（V5とも呼ばれる）の両側の灰白質の拡大を示し、その期間に少なくとも1分間3つのボールカスケードを持続することを学んだことがわかった。ジャグリングを行わなかった対照群では変化は観察されなかった。ジャグラーのこれらの変化の程度は、その後の3か月間ジャグリングを練習しなかった期間中に減少した。これらの変化の時間的経過をさらに解明するために、より短い間隔でスキャンされた別の若いコホートで実験が繰り返され、その時までにV5の典型的な変化は、ジャグリングの練習を始めてわずか7日後にすでに確認できた。観察された変化は、継続的なトレーニング中よりも、最初の学習段階でより大きかった。

前の2つの研究は20代前半の学生を対象にしたものだったが、最近、高齢者コホートを対象に実験が繰り返され、このグループのジャグリングパフォーマンスの低下によって弱められたものの、同様の構造的変化が明らかになった。^[22]

まったく異なる種類の介入（経頭蓋磁気刺激を5 日間毎日適用）を行ったところ、プラセボを投与された対照群と比較して、20 代半ばのボランティアの TMS ターゲット領域内および近傍、ならびに基底核に変化が見られました。ただし、これらの変化は単に血管新生効果を反映している可能性もあります。

総合すると、これらの形態計測研究は、脳の可塑性、つまり脳構造の変化は生涯にわたって起こり得るものであり、経験によって変化することも示されている脳機能の変化に対する適応である可能性が高いという概念を強く支持しています。このセクションのタイトルは、この点を強調することを意図しており、つまり、可塑性と学習は、時間の経過とともに変化する脳という同じ現象に対して、機能的および構造的という 2 つの視点を提供するということです。

脳疾患は脳形態測定が最も頻繁に適用される分野であり、これに関する文献は膨大です。

脳の変化も、個人の寿命よりも長い期間にわたって蓄積されますが、双子研究によって人間の脳構造は遺伝性が高いことが証明されているにもかかわらず、このように広範囲にわたる脳形態計測研究はまれです。しかし、遺伝的要素が既知または疑われる疾患に関しては、多くの研究で患者の脳形態計測を、影響を受けていない対照群と疾患を発症するリスクが高い被験者の脳形態計測と比較しています。後者のグループには通常、家族が含まれます。

中央ヨーロッパ人と日本人など、遺伝的に分離した歴史が十分に長い人類集団を比較することで、さらに大きな時間的隔たりを埋めることができる。表面ベースの研究では、この 2 つのグループの脳の形状を比較し、性別による脳の非対称性の違いを発見した。この種の神経画像研究は、機能研究や行動データと組み合わせることで、異なるグループ間の類似点と相違点を理解するための有望かつこれまでほとんど研究されていない手段を提供する。

異なる個体発生段階または病原発生段階にある脳を比較する形態学的分析によって、特定の種における正常または異常な発達に関する重要な情報が明らかになるのと同様に、種間の比較研究にも、進化の傾向や系統関係を明らかにする同様の可能性があります。実際、形状の比較 (歴史的には定性基準に重点が置かれていましたが) は、遺伝学の時代以前に生物分類学の基礎を形成しました。比較進化研究には、化石、新鮮に保存された死後または生体内研究という 3 つの主要な情報源があります。

化石記録の大部分は、それぞれの生物の生涯の間にすでに生物鉱物化された構造物（脊椎動物の場合、主に歯と骨）です。脳は他の軟組織と同様に、化石化することはめったにありませんが、時々化石化します。現在知られている脊椎動物の脳の中でおそらく最も古いものは、約 3 億年前に生息していたラットフィッシュのものでした（Pradel 他、2009 年）。化石の画像化に最も広く使用されている技術はコンピューター断層撮影（CT）ですが、この特定の標本はシンクロトロン断層撮影で画像化されました。最近の化石の MR 画像化研究では、この方法を使用して化石化した脳の少なくとも一部を画像化できる可能性があることが示唆されています。

3200年前のエジプトの ミイラの脳からもMR画像が採取されている。しかし、ミイラ化や化石化のプロセスによって、個々の標本やその中のサブ領域に特有の方法で軟組織の構造が大きく変化するため、化石、半化石、ミイラ化した脳の3次元画像データセットが、ここで説明したような形態計測分析に大いに役立つ可能性は低い。

一方、現生種や最近絶滅した種の死後標本では、保存時のアーティファクトを考慮する必要があるものの、形態計測分析に十分なMR画像品質が得られることが一般的です。これまでのMR画像研究には、ホルマリン、^[23]、 凍結、^[24]、 またはアルコール^{[25]で保存された標本が含まれています。}

比較証拠の 3 つ目のラインは、Rilling と Insel (1998) による研究のような、種を超えた生体内 MR 画像研究です。彼らは霊長類の脳の進化に新たな光を当てるために、VBM で 11 種の霊長類の脳を調査しました。他の研究では、形態測定と行動測定を組み合わせており、脳の進化は霊長類に限ったことではありません。哺乳類の脳は、サイズが数センチメートルに達すると全体的に回転化が起こり (その上限はクジラ目が占めています)、一般的には全体の脳サイズとともにべき乗法則に従ってゆっくりと増加します。

• この記事には、 Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported Licenseに基づいてライセンスされているが、 GFDLに基づいてライセンスされていないCitizendium の記事「Brain morphometry」の資料が組み込まれています。