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| 臨床データ | |
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| 商号 | トランスラルナ |
| その他の名前 | PTC124 |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.132.097 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 15 H 9 F N 2 O 3 |
| モル質量 | 284.246 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？） | |
アタルレンは、トランスラーナというブランド名で販売されており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬です。PTCセラピューティクス社によって開発されました。
医療用途
アタルレンは、欧州連合では、ジストロフィン遺伝子にナンセンス変異があり、歩行可能で5歳以上のデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者の治療に使用されている。 [1]
禁忌
妊娠中または授乳中の人はアタルレンを服用してはいけません。[1]
副作用
臨床試験でアタルレンを服用した人の10％以上が嘔吐を経験し、5％以上が下痢、吐き気、頭痛、上腹部痛、鼓腸を経験し、1％から5％の人が食欲減退と体重減少、高トリグリセリド値、高血圧、咳、鼻血、腹部不快感、便秘、発疹、腕、脚、胸筋の痛み、血尿、尿失禁、発熱を経験しました。[1]
インタラクション
アミノグリコシドはアタルレンの作用機序を妨げるため、アタルレンを服用している人には投与してはならない。UGT1A9を誘導する薬剤や、OAT1、OAT3、OATP1B3の基質となる薬剤の使用には注意が必要である。[1]
薬理学
多くの研究ではアタルレンの生物学的標的を特定できなかったが、 [3] [4] [5] [6] [7] [8]ホタルルシフェラーゼに結合して安定化することが発見され、リードスルーアッセイで偽陽性効果を生み出すメカニズムが説明された。[9] [10]
アタルレンは、下流の転写、mRNA処理、mRNAまたは結果として生じるタンパク質の安定性に明らかな影響を与えることなく、ナンセンスコドンの部位に特定の近似コグネイトtRNAの挿入を促進することにより、リボソームの未熟な終止コドンに対する感受性を低下させる（「リードスルー」と呼ばれる効果）と考えられており、それによって、変異していない内因性産物に類似した機能的なタンパク質を生成します。[11]特に終止コドン「UGA」によく機能するようです。[4] [12]
研究では、アタルレン治療により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの早期終止コドン変異を含むヒトおよびマウスの初代筋細胞における全長ジストロフィンタンパク質の発現が増加し、横紋筋の機能が回復することが実証されています。[12]嚢胞性線維症の早期終止コドン変異を持つマウスの研究では、CFTRタンパク質の産生と機能の増加が実証されています。[13]この研究を拡張して、酵母およびヒト細胞を用いたメカニズム研究により、CFTRタンパク質の特定のコドン位置で特定のアミノ酸置換をもたらすアタルレン媒介の非標準コドン-アンチコドン塩基対の詳細が解明されました。[11]
欧州医薬品庁によるアタルレンの承認に関する審査では、「入手可能な非臨床データは、提案された作用機序を裏付け、アタルレンの早期終止コドンに対する選択性に関する以前の懸念を軽減するのに十分であると考えられた」と結論付けられました。[14]
化学
アタルレンはオキサジアゾールであり、化学名は3-[5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]安息香酸である。[4]
歴史
アタルレンは、ペンシルバニア大学のリー・スウィーニー研究室との共同研究でPTCセラピューティクスの科学者によって発見されました。この研究は当初、筋ジストロフィー親プロジェクトによって部分的に資金提供されていました。 [15]研究チームは、化学ライブラリの表現型スクリーニングを使用して、変異した遺伝子によって発現されるタンパク質の量を増やす化合物を特定し、スクリーニングでヒットした化合物の1つを最適化してこの薬を作成しました。[7] [5] [12]多くの細胞ベースのスクリーニングの結果と同様に、アタルレンの生物学的標的は不明です。[4]
第I相臨床試験は2004年に開始された。[16]
2010年、PTCセラピューティクスはデュシェンヌ型筋ジストロフィーの第IIb相臨床試験の予備結果を発表したが、試験開始から48週間後でも参加者の6分間歩行距離に有意な改善は見られなかった。[17]
2014年5月、アタルレンは欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）から肯定的な意見を受け[18]、2014年8月にナンセンス変異デュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者の治療薬として欧州委員会から販売承認を受けた。[2]確認のための第3相臨床試験が必要であった。[19] 12月までに、ドイツ、フランス、イタリア、デンマーク、スペイン、その他多くの欧州連合諸国で販売された。[19]
2016年2月、FDAはPTCセラピューティクスのアタルレンの新薬申請を却下した。この申請はアタルレンが主要評価項目を達成できなかった臨床試験に基づいていたが、PTCは控訴し、FDAは2016年10月に再度却下した。[20]
2016年7月、NHSイングランドは、トランスラーナの管理アクセス契約（MAA）に合意し、5年間のMAAを通じてイングランドでトランスラーナへの患者アクセスを償還対象とした。これは、PTCとNHSイングランドがMAAの条件を最終決定することを条件に、2016年4月に英国国立医療技術評価機構（NICE）から肯定的な勧告を受けたものである。NICEは7月下旬に最終ガイダンスを発行し、2か月以内に患者向けのMAAが実施される予定である。[21]
2017年3月、PTCは第III相試験で有効性が認められなかったため、嚢胞性線維症に対するアタルレンの開発を中止した。[22] [23] [24]
社会と文化
法的地位
2024年6月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬であるトランスラーナの条件付き販売承認を更新しないよう勧告した。[25] [26] [27] [28] 2024年10月、CHMPはトランスラーナの条件付き販売承認を更新しないよう勧告したことを確認した。[29]
参考文献
- ^ abcde 「Translarna - 製品特性の概要」。UK Electronic Medicines Compendium。2017年4月24日。2017年7月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年6月18日閲覧。
- ^ ab “Translarna EPAR”.欧州医薬品庁(EMA) . 2018年9月17日. 2020年10月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年9月29日閲覧。
- ^ Karijolich J, Yu YT (2014年8月). 「未熟終止コドンの治療的抑制：メカニズムと臨床的検討（レビュー）」. International Journal of Molecular Medicine . 34 (2): 355–362. doi :10.3892/ijmm.2014.1809. PMC 4094583. PMID 24939317 .
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