相互作用 PAI-2は、一連の細胞内および細胞外タンパク質に結合することが報告されている。PAI-2の生理機能が細胞外プロテアーゼであるウロキナーゼの阻害であるかどうか、および/またはPAI-2が細胞内活性を持つかどうかは依然として議論の的となっている。PAI-2の生理機能の少なくとも1つは、適応免疫の調節に関係している可能性がある。[ 5 ]
構造と重合 他のセルピンと同様に、PAI-2は3つのβシート（A、B、C）と9つのαヘリックス（hA-hI）を持つ。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤-2の反応中心ループ（RCL）。PDB 2ARRのPyMolレンダリング。 阻害標的は似ているものの、PAI-2 は系統発生的にその相同体であるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1 (PAI-1) とは遠縁である。卵白アルブミン関連セルピンファミリーの一員として、PAI-2 はニワトリ卵白アルブミン ( Gallus gallus ) と遺伝的に類似しており、哺乳類の近縁相同体である。[ 9 ] [ 10 ]
PAI-2 は、モノマー、ポリマー形成、およびポリマー (不活性状態) の 3 つのポリマー状態をとります。重合は、いわゆる「ループシート」機構によって起こり、ある分子の RCL が次の分子の A-β シートに順次挿入されます。このプロセスは、Cys-79 (CD ループ内) と Cys-161 の間のジスルフィド結合によって安定化されたポリマー形成型の PAI-2 が優先的に起こります。[ 11 ] [ 8 ] [ 12 ] [ 11 ] [ 8 ]
機構 PAI-2は、自殺阻害 機構（セルピンに共通する機構）を利用して、組織プラスミノーゲンアクチベーターとウロキナーゼを不可逆的に不活性化します。[ 6 ]
生物学的機能 細胞外（糖鎖修飾）PAI-2は線溶を調節する機能を持つが、この阻害作用がPAI-2の主な機能であるかどうかは不明である。PAI-2は主に細胞内に存在する。PAI-2の分泌シグナルペプチドは比較的効率が悪く、おそらく進化的な設計によるもので、シグナル配列のさまざまな変異によって分泌効率が大幅に向上する可能性がある。[ 10 ] 骨髄単球性白血病 、または歯肉溝液でのみ検出される。さらに、PAI-2は、その対となるPAI-1よりも桁違いに遅い阻害作用を示す（二次反応速度定数に基づく）。[ 13 ]
PAI-2は、妊娠中と免疫応答の両方で発現が亢進します。妊娠中は、PAI-2は特に脱落膜 と羊水 に存在し、膜を消化から保護し、胎児および子宮組織の再構築を助ける可能性があります。[ 14 ] [ 14 ] [ 15 ] ng/mL（主に糖鎖付加型）まで上昇します。[ 13 ]
免疫細胞の中で、マクロファージはPAI-2の主な産生細胞であり、B細胞 とT細胞は どちらも有意な量を産生しない。[ 16 ] インターフェロンII型 を分泌するT細胞のダウンレギュレーションに関与している可能性がある。[ 16 ]
PAI-2は染色体18番に位置し、 bcl-2 プロトオンコジーンや他のいくつかのセルピンに近いことから、アポトーシス におけるPAI-2の役割が研究されてきたが、現在のところ決定的な証拠は得られていない。[ 13 ] [ 17 ] 最近の研究では、PAI-2はp53 の直接の下流標的および活性化因子であり、p21を 直接安定化させる可能性があることが示唆されている。さらに、PAI-2の発現は老化線維芽細胞で増加し、若い線維芽細胞の成長を阻害する可能性がある。[ 18 ]
がんにおける潜在的な役割 PAI-2 の癌の増殖と転移における役割は複雑であり、PAI-2 は腫瘍促進効果と腫瘍抑制効果の両方を持つ可能性がある。注目すべきは、癌の増殖に影響を与えるのは宿主生物ではなく腫瘍細胞による PAI-2 の高発現である。[ 19 ] 癌細胞はマイクロ粒子 を介して PAI-2 の排出を促進する可能性がある。[ 19 ]
PAI-2は、腫瘍に致命的な影響を与える可能性のあるプラスミン誘導性細胞死から癌細胞を保護します。この保護は、PAI-2とニューロセルピン を高レベルで発現する傾向があり、PAI-2のノックアウトによってその増殖が部分的に阻害される可能性がある脳転移において特に顕著です。[ 20 ] [ 21 ]
PAI-2の発現は脳への転移を促進する可能性があるが、他のケースではPAI-2の高発現は肺や他の臓器への転移を著しく減少させる。[ 19 ] [ 22 ]
参考文献 1 2 3 GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000197632 – Ensembl 、2017年5月 1 2 3 GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000062345 – Ensembl 、2017年5月 ↑ 「ヒトPubMed参照:」。米国国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館 。 ↑ 「マウス PubMed 参照:」 。 米国国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館 。 ↑ Schroder WA 、Major L、Suhrbier A (2011)。「免疫におけるSerpinB2 の 役割」。Critical Reviews in Immunology。31 ( 1): 15–30。doi : 10.1615 /critrevimmunol.v31.i1.20。PMID 21395508 。 1 2 Law RH、Zhang Q、McGowan S、Buckle AM、Silverman GA、Wong W、Rosado CJ、Langendorf CG、Pike RN、Bird PI、Whisstock JC (2006)。 「 セルピン スーパー ファミリーの概要」 。Genome Biology。7 ( 5 ): 216。doi : 10.1186/gb - 2006-7-5-216。PMC 1779521。PMID 16737556 。 ↑ Di Giusto DA、Sutherland AP、Jankova L、Harrop SJ、Curmi PM、King GC (2005年11月)。「プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤-2はP8残基置換に対して高い耐性を示す―セルピン機構モデルおよびnsSNP活性の予測への示唆」。Journal of Molecular Biology。353 ( 5 ) : 1069–80。doi : 10.1016 /j.jmb.2005.09.008。PMID 16214170 。 1 2 3 Lobov S、Wilczynska M、Bergström F、Johansson LB、Ny T (2004 年 12 月)。「セルピン PAI-2 における酸化還元依存性コンフォメーションスイッチの構造的基盤」。Journal of Molecular Biology。344 ( 5 ) : 1359–68。doi : 10.1016 /j.jmb.2004.10.010。PMID 15561148 。 ↑ Ye RD、Ahern SM、Le Beau MM、Lebo RV、 Sadler JE ( 1989 年 4 月)。 「ヒトプラスミノーゲンアクチベーター阻害因子-2 遺伝子の構造。ニワトリ卵白アルブミンの最も近い哺乳類ホモログ」 。The Journal of Biological Chemistry。264 ( 10): 5495–502。doi : 10.1016/S0021-9258(18)83572-4。PMID 2494165 。 1 2 Belin D、Guzman LM、Bost S、Konakova M、Silva F、Beckwith J (2004 年 1 月)。「大腸菌における真核生物シグナル配列の機能的活性：セリンプロテアーゼ阻害剤のオボアルブミンファミリー」。Journal of Molecular Biology。335 ( 2 ) : 437–53。doi : 10.1016 /j.jmb.2003.10.076。PMID 14672654 。 1 2 Wilczynska M 、 Lobov S、Ohlsson PI、Ny T (2003 年 4 月)。 「酸化還元感受性ループがプラスミノーゲン活性化因子阻害因子 2 型 (PAI-2) の重合を制御する」 。The EMBO Journal。22 ( 8 ) : 1753–61。doi : 10.1093 /emboj / cdg178。PMC 154470。PMID 12682008 。 ↑ Mikus P、Ny T (1996 年 4 月)。 「セルピン型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤 2 型の細胞内重合」 。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 17 ): 10048–53。doi : 10.1074/jbc.271.17.10048。PMID 8626560 。 1 2 3 Kruithof EK、Baker MS、Bunn CL（1995年12月）。 「 プラスミノーゲン活性化因子阻害因子2型の生物学的および臨床的側面」 。Blood。86 （ 11 ） ： 4007–24。doi ： 10.1182 / blood.v86.11.4007.bloodjournal86114007。PMID 7492756 。 1 2 Astedt B、Lindoff C 、 Lecander I (1998)。「妊娠における胎盤型プラスミノーゲン活性化因子阻害因子（PAI-2）の意義」。Seminars in Thrombosis and Hemostasis。24 ( 5): 431–5。doi : 10.1055 / s -2007-996035。PMID 9834009。S2CID 39347062 。 ↑ Thompson PN、Cho E、Blumenstock FA、Shah DM、Saba TM (1992 年 10 月)。「組織損傷および虚血後のフィブロネクチンの反跳上昇：フィブロネクチン合成の役割」。The American Journal of Physiology。263 ( 4 Pt 1): G437–45。doi : 10.1152 / ajpgi.1992.263.4.G437。PMID 1415704 。 1 2 Schroder WA、Le TT、Major L、Street S、Gardner J、Lambley E、Markey K、MacDonald KP、Fish RJ、Thomas R、Suhrbier A (2010 年 3 月)。 「 炎症 関連 SerpinB2 の生理機能は適応免疫の調節である」 。Journal of Immunology。184 ( 5 ) : 2663–70。doi : 10.4049/jimmunol.0902187。PMID 20130210 。 ↑ Lee JA、Cochran BJ、Lobov S、Ranson M (2011年6月)。「40年経ってもプラスミノーゲン活性化因子阻害因子2型/SERPINB2の役割は依然として謎のまま」。Seminars in Thrombosis and Hemostasis。37 ( 4): 395–407。doi : 10.1055 / s - 0031-1276589。PMID 21805446。S2CID 260316614 。 ↑ Hsieh HH、Chen YC、Jhan JR、Lin JJ (2017年10月)。 「 セリン プロテアーゼ阻害剤serpinB2は老化細胞においてp21に結合し安定化させる」 。Journal of Cell Science。130 ( 19): 3272–3281。doi : 10.1242/ jcs.204974。PMID 28794016 。 1 2 3 Schroder WA、Major LD、Le TT、Gardner J、Sweet MJ、Janciauskiene S、Suhrbier A (2014 年 6 月)。 「 腫瘍 細胞 で発現する SerpinB2 は微粒子上に存在し、転移を阻害する」 。Cancer Medicine。3 ( 3 ) : 500–13。doi : 10.1002 / cam4.229。PMC 4101741。PMID 24644264 。 ↑ Valiente M、Obenauf AC、Jin X、Chen Q、Zhang XH、Lee DJ、Chaft JE、Kris MG、Huse JT、Brogi E、Massagué J (2014 年 2 月)。 「セルピンは脳転移における癌細胞の生存と血管の協調を促進します 。 」 セル 。 156 (5): 1002–16 . 土井 : 10.1016/j.cell.2014.01.040 。 PMC 3988473 。 PMID 24581498 。 ↑ Bentolila LA、Prakash R、Mihic-Probst D、Wadehra M、Kleinman HK、Carmichael TS、Péault B、Barnhill RL、Lugassy C (2016 年 4 月)。 「 脳 黒色腫のマウス モデルにおける血管指向性/血管共存性のイメージング: 血管外経路に沿った黒色腫の進行へ の 影響 」 。Scientific Reports。6 23834。Bibcode : 2016NatSR ... 623834B。doi : 10.1038 / srep23834。PMC 4822155。PMID 27048955 。 ↑ Mueller BM、Yu YB、Laug WE (1995 年 1 月)。 「ヒト黒色腫細胞におけるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子 2 の過剰発現は scid/scid マウスの自然転移を阻害する」 。 米国 科学 アカデミー 紀要 。92 ( 1 ): 205–9。Bibcode : 1995PNAS ... 92..205M。doi : 10.1073 / pnas.92.1.205。PMC 42846。PMID 7816818 。
さらに読む Rasmussen HH、van Damme J、Puype M、Gesser B、Celis JE、Vandekerckhove J (1992 年 12 月)「正常ヒト表皮ケラチノサイトの二次元ゲルタンパク質データベースに記録された 145 個のタンパク質のマイクロ 配列 」。Electrophoresis。13 ( 12 ) : 960–9。doi : 10.1002 / elps.11501301199。PMID 1286667。S2CID 41855774。 Ellis V、Wun TC、Behrendt N、Rønne E、Danø K (1990年6月) 「プラスミノーゲン活性化因子阻害剤による受容体結合型ウロキナーゼの阻害」 The Journal of Biological Chemistry . 265 (17): 9904–8 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)38757-5 . PMID 2161846 . Estreicher A、Mühlhauser J、Carpentier JL、Orci L、Vassalli JD (1990年8月) 「ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーターの受容体は 、 遊走する単球の先端にプロテアーゼの発現を極性化し、酵素阻害複合体の分解を促進する」。The Journal of Cell Biology。111 ( 2): 783–92。doi : 10.1083 / jcb.111.2.783。PMC 2116194。PMID 2166055 。 Samia JA、Alexander SJ 、Horton KW、Auron PE、Byers MG、Shows TB、Webb AC（1990年1月）。「ヒトウロキナーゼ阻害遺伝子の染色体構造と局在：オボアルブミンとの完全な構造保存」。Genomics。6 （ 1 ）： 159–67。doi ： 10.1016 / 0888-7543（90）90461-3。PMID 2303256 。 Schwartz BS、Monroe MC、Bradshaw JD ( 1989 年6月) 「ヒト単球による エンドトキシン誘導性プラスミノーゲンアクチベーター阻害因子の産生は自律的であり、脂質Xによって阻害される可能性がある」。Blood。73 ( 8 ) : 2188–95。doi : 10.1182 / blood.V73.8.2188.2188。PMID 2471561 。 Ye RD、Ahern SM、Le Beau MM、Lebo RV、Sadler JE (1989年4月) 「 ヒトプラスミノーゲンアクチベーター阻害因子-2遺伝子の構造。ニワトリ卵白アルブミンの最も近い哺乳類ホモログ」。The Journal of Biological Chemistry。264 ( 10): 5495–502。doi : 10.1016 / S0021-9258 (18)83572-4。PMID 2494165 。 Laug WE、Aebersold R、Jong A、Rideout W、Bergman BL、Baker J (1989年6月)「血管平滑筋細胞からの多種類のプラスミノーゲン活性化因子阻害物質の単離」血栓症と止血 61 (3): 517–21 . doi : 10.1055/s-0038-1646626 . PMID 2799763 . S2CID 2349338 . Kruithof EK、Cousin E（1988年10 月 ）。 「プラスミノーゲン活性化因子阻害剤2。遺伝子のプロモーター領域の単離と特性解析」。Biochemical and Biophysical Research Communications。156 （1 ）：383–8。Bibcode ：1988BBRC..156..383K。doi：10.1016/S0006-291X(88)80852-0。PMID 2845977 。 Ye RD、Wun TC、Sadler JE （1987年3月）。 「ヒト胎盤由来プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の cDNAクローニングと大腸菌での発現」。The Journal of Biological Chemistry。262 （8）：3718–25。doi ： 10.1016 / S0021-9258 （18）61414-0。PMID 3029122 。 Antalis TM、Clark MA、Barnes T、Lehrbach PR、Devine PL、Schevzov G、Goss NH、Stephens RW、Tolstoshev P (1988年2月) 「ヒト単球由来プラスミノーゲン活性化因子阻害因子をコードするcDNAのクローニングと発現」米国 科学アカデミー紀要85 ( 4 ) : 985–9。Bibcode : 1988PNAS ... 85..985A。doi : 10.1073 / pnas.85.4.985。PMC 279685。PMID 3257578 。 Schleuning WD、Medcalf RL、Hession C、Rothenbühler R、Shaw A、Kruithof EK (1987年12月) 「プラスミノーゲン活性化因子阻害剤2 ：U- 937 ヒト組織球性リンパ腫細胞のホルボールエステル媒介分化中の遺伝子転写 の 調節」。Molecular and Cellular Biology。7 (12): 4564–7。doi : 10.1128 /mcb.7.12.4564。PMC 368144。PMID 3325828 。 Webb AC、Collins KL、Snyder SE、Alexander SJ、Rosenwasser LJ、Eddy RL、Shows TB、Auron PE (1987年7月) 「ヒト単球Arg-Serpin cDNA。配列、染色体割り当て、およびプラスミノーゲン活性化因子 阻害因子との相同性」。The Journal of Experimental Medicine。166 ( 1 ): 77–94。doi : 10.1084 / jem.166.1.77。PMC 2188630。PMID 3496414 。 Dickinson JL、Bates EJ、Ferrante A、Antalis TM（1995年11月）。 「プラスミノーゲン活性化因子阻害剤タイプ2は 腫瘍壊死因子α誘導アポトーシスを阻害する。別の生物学的機能の証拠」。The Journal of Biological Chemistry。270 （46）：27894–904。doi ： 10.1074 / jbc.270.46.27894。PMID 7499264 。 Mikus P、Urano T、Liljeström P、Ny T（1993年12月）。「プラスミノーゲン活性化因子阻害因子2型（PAI-2）は自発的に重合するセルピンである。組換え型細胞内および細胞外形態の生化学的特性評価」。European Journal of Biochemistry。218（3 ）：1071–82。doi：10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18467.x。PMID 7506655 。 Jensen PJ、Wu Q、Janowitz P、Ando Y、Schechter NM（1995年3月）。「プラスミノーゲン活性化因子阻害因子 タイプ 2：角質層に組み込まれる細胞内ケラチノサイト分化産物」。Experimental Cell Research。217 （ 1 ）：65–71。doi ：10.1006 /excr.1995.1064。PMID 7867722 。 Akiyama H, Ikeda K, Kondo H, Kato M, McGeer PL (1993 年 12 月). 「ミクログリアは、健常者およびアルツハイマー病患者の脳において、2 型プラスミノーゲン活性化因子阻害因子を発現する」Neuroscience Letters . 164 ( 1– 2): 233– 5. doi : 10.1016/0304-3940(93)90899-V . PMID 8152607 . S2CID 40620114 . Ragno P、Montuori N、Vassalli JD、Rossi G (1993年6月) 「細胞表面におけるウロキナーゼとそのタイプ2阻害剤との複合体の処理。ウロキナーゼ活性の可能性のある調節機構」 FEBS Letters 323 ( 3 ): 279–84 . Bibcode : 1993FEBSL.323..279R . doi : 10.1016/0014-5793(93)81357-6 . PMID 8388810. S2CID 1822666 . Bartuski AJ 、Kamachi Y 、 Schick C、Overhauser J、Silverman GA（1997年8月）。「細胞質抗プロテイナーゼ2（PI8）とボマピン（PI10）は18q21.3のセルピンクラスターにマッピングされる」。Genomics。43 （ 3）：321–8。doi ： 10.1006 / geno.1997.4827。PMID 9268635 。 Mahony D、Stringer BW、Dickinson JL、Antalis TM（1998年9月）。「ヒトプラスミノーゲンアクチベーター阻害因子2型（PAI-2）遺伝子の5'側隣接領域におけるDNase I高感受性部位は、単球における基礎的および腫瘍壊死因子α誘導性転写と関連している」。European Journal of Biochemistry。256 （ 3 ）：550–9。doi ：10.1046 / j.1432-1327.1998.2560550.x。PMID 9780231 。 西田 裕、林 裕、今井 裕、伊藤 弘（1998年2月）「ヒト胎盤におけるウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体（uPAR）の発現と局在」神戸医学雑誌 44 （1）：31-43。PMID 9846056 。
外部リンク MEROPSオンラインデータベース（ペプチダーゼとその阻害剤）：I04.007 （2020年5月31日時点の Wayback Machine アーカイブ） 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における プラスミノーゲン活性化因子阻害因子2
