9-ヒドロキシオクタデカジエン酸

アラキドン酸をプロスタグランジンに代謝することで最もよく知られている酵素シクロオキシゲナーゼ1（COX-1）とシクロオキシゲナーゼ2 （COX-2）は、リノール酸を主に9（R）-ヒドロペルオキシ-10（E）、12（Z）-オクタデカジエン酸（すなわち9（R）-HpODE）-HODEに、そして少量の9（S）-ヒドロペルオキシ-10（E）、12（Z）-オクタデカジエン酸（すなわち9（S ）-HpODE）に代謝することもできます。細胞や組織では、2つのヒドロペルオキシ代謝物はそれぞれ9（ R）-HODEと9（S ）-HODEに急速に還元されます。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} COX-2はCOX-1よりもリノール酸に対する選択性が高く、そのため両方のCOX酵素を発現する細胞ではこれらの産物の大部分を生成すると考えられています。^{[ 2 ]} COXはリノール酸を13( S )-ヒドロペルオキシオクタデカジオン酸(13( S )-HpODE)と少量の13( R )-ヒドロペルオキシオクタデカジエン酸(13( R )-HpODE、その後13( S )-HODEに急速に還元される)および13( R )-HODEに代謝します。したがって、2つの酵素はリノール酸を主に9-HODEのR立体異性体と13-HODEの( S )立体異性体に代謝し、13-HODE生成物が9-HODE生成物よりも優勢です。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]}

シトクロムP450ミクロソーム酵素はリノール酸を9( S )-HpODEと9( R )-HpODEの混合物に代謝し、これらはその後対応するヒドロキシ生成物に還元されます。これらの反応により、 R立体異性体が優勢なラセミ混合物が生成されます。たとえば、ヒト肝ミクロソームではR / S比が80%/20%です。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} 細胞および組織では、シトクロム酵素は同時にリノール酸を13( S )-HpODEと13( R )-HpODEに代謝し、これらは9-HODESと同様のR / S比、すなわち80%/20%で13( S )-HODEと13( R )-HODEに還元されます。^{[ 6 ]}

細胞や組織における酸化ストレスは、フリーラジカル誘発および一重項酸素誘発によるリノール酸の酸化を引き起こし、非酵素的反応で9-HpODEと9-HODEの様々なラセミ混合物を生成する。この反応では、SとRの立体異性体がほぼ等量生成されるか、生成されると疑われているが証明されていない。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} これらの酸化は、血流不足、炎症、その他の深刻な障害を受けた組織、脂肪性肝炎、心血管疾患のアテローム性プラーク、神経変性疾患の神経組織、糖尿病によって障害を受けた様々な組織など、酸化ストレスを受けている組織における9- HODEおよび13-HODE異性体生成の主な原因であると考えられている（酸化ストレスを参照）。^{[ 11 ] [ 12 ]} リノール酸のフリーラジカル酸化により、9-HODEと9-EE-HODEのラセミ混合物が生成されます。一重項酸素がリノール酸を攻撃すると、（おそらく）9-HODE、10-ヒドロキシ-8 E、12 Z -オクタデカジエン酸、および12-ヒドロキシ-9 Z -13- E -オクタデカジエン酸のラセミ混合物が生成されます。^{[ 13 ] [ 12 ]} フリーラジカル誘発および一重項酸素誘発によるリノール酸の酸化は、同様の 13-HODE 代謝産物を生成するため ( 13-ヒドロキシオクタデカジエン酸を参照)、フリーラジカルと一重項酸素の両方が遊離リノール酸だけでなく、リン脂質、グリセリド、コレステロール、およびその他の脂質に結合したリノール酸も攻撃するため、またフリーラジカルと一重項酸素の反応が同時に起こる可能性があるため、酸素ストレスを受けた組織には、遊離および脂質結合の 9-HODE および 13-HODE 生成物が多数含まれていることが多い。たとえば、実験室研究では、ヒト単球によって酸化された低密度リポタンパク質のリン脂質およびコレステロール成分に 9-HODE および 9-EE-HODE (およびそれらの 13-HODE 対応物) が含まれていることがわかっている。この反応は、リポタンパク質のその場でのフリーラジカルおよび/またはスーパーオキシドによる酸化に起因すると考えられる。^{[ 14 ]}

ヒト15( S )-リポキシゲナーゼ-2（ALOX15B）のマウス相同体である8( S )-リポキシゲナーゼは、リノール酸よりもアラキドン酸を優先するが、リノール酸を主に(9( S )-HpODEに代謝し、組織や細胞内では9( S )-HODEに急速に還元される。^{[ 15 ] [ 16 ]}しかし、ALOX15Bは、ヒト15-リポキシゲナーゼ-1（ALOX15）と同様に、リノール酸を13( S )-HODEに代謝するが、9( S )-HODEには代謝しない。^{[ 17 ] [ 18 ]}

活性酸素種の組織および血液レベルのさまざまな測定は、これらの活性酸素種が生成され、組織損傷や全身障害に寄与する可能性のある疾患のマーカーとして使用されてきました。このような疾患の例には、神経疾患、心血管疾患、感染症、自己免疫疾患、遺伝性疾患など、幅広い疾患が含まれます（酸化ストレスを参照）。HODEsの測定は、これらの酸素ストレス関連疾患の多くに対するマーカーとして評価されています。これらの測定では、一般的に鹸化法を使用して、他の分子にアシル化によって結合したHODEsを遊離させます。したがって、遊離HODEsだけでなく、リン脂質、グリセリド、コレステロール、その他の脂質にアシル化されたHODEsも測定されます。

研究によると、1) 9( S )-HODE (および 13( S )-HODE) レベルは、白内障の初期段階にある高齢患者の血漿中で、白内障のない被験者と比較して上昇している。2) 9-HODE (および 13-HODE) は、関節リウマチ患者の低密度リポタンパク質中で、健康な被験者と比較して増加しており、また、関節リウマチ患者の破壊された骨組織では増加しているが、正常な骨組織では増加していない。3 )総 HODE (9-HODE および 13-HODE 立体異性体を含む) は、C 型およびB 型慢性ウイルス感染症患者の血漿および肝臓中で、また、アルツハイマー病患者の血漿および赤血球中で、健康な被験者と比較して高い。4)膵炎患者の血清および/または膵液中の 9-HODE および 9-oxoODE (13-HODE および 13-oxo-ODE も含む) 濃度は、対照被験者と比較して上昇していました。5 )アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、およびアルコール性脂肪性肝炎の患者の血漿および/または赤血球中の 9-HODE および 13-HODE のヒドロペルオキシ前駆体の濃度は、健常者と比較して上昇しています。^{[33][34][35][36][37][38 ] [ 39 ]これらの研究は、HODEの高濃度が、上記の疾患の} 存在および進行を示すのに有用である可能性を示唆しています^。しかしながら、HODEの絶対値は研究によって大きく異なり、HODEレベルは食事からのリノール酸摂取量によって変動し、HODEは組織の処理中に形成される可能性があり、異常なHODEレベルは特定の疾患と関連付けられていないため、これらの代謝物をマーカーとして使用することは臨床的に有用とはなっていない。^{[ 11 ] [ 37 ] [ 40 ] [ 12 ]} HODEマーカーは、他の疾患マーカーと組み合わせることで、特定の疾患、疾患の種類、および/または疾患の進行のマーカーとして有用である可能性がある。^{[ 12 ] [ 41 ]}

上記の研究の中には、9-HODE、13-HODE、それらのヒドロペルオキシ類縁体、および/またはそれらのオキソ類縁体が、これらの酸化ストレス関連疾患にメカニズム的に寄与していることを示唆しているものがある。すなわち、リノール酸のフリーラジカル酸化によってこれらの生成物が生成され、それが組織損傷、DNA損傷、および/または疾患の特徴である全身機能障害に寄与する。^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]さらに、これらのHODE関連生成物の一部は、活性酸素種と戦う経路を} 活性化するシグナルとして機能し、このようにして、また他の方法で酸化ストレスに対抗する可能性がある。HODEとその類縁体が酸化ストレス関連疾患を促進するのか、抑制するのか、あるいは単に反映するだけなのかは、依然として不明である。

9( S )-HODE、9( R )-HODE、および9-oxoODEは、他のOXLAMとともにTRPV1受容体を介して作用し（直接作用の項を参照）、げっ歯類の皮膚における熱、紫外線、および炎症によって誘発される急性および慢性の痛みの知覚を媒介する。^{[ 30 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}これらの研究は、OXLAM-TRPV1回路（9( S )-HODEが最も強力なTRPV1活性化OXLAMである）がヒトの痛みの知覚にも同様に寄与することを示唆している。

9-HODE、13-HODE、およびHODEを含むように酸化された低密度リポタンパク質は、ヒト末梢血単球由来マクロファージにおけるインターロイキン1β mRNAの発現と細胞外への放出を刺激します。インターロイキン1βは、アテローム性動脈硬化症で起こる平滑筋細胞の増殖に関与し、血管狭窄に寄与します。^{[ 51 ]}