β3アドレナリン作動薬

ミラベグロンは、膀胱の排尿筋に作用する選択的β3-ARアゴニスト_です。β3 _- ARを刺激することで膀胱の平滑筋の収縮が減少し、膀胱は一定時間内により多くの尿を貯めることができます。ミラベグロンは、収縮の頻度を減少させることで、排尿以外の収縮にも影響を与えます。 ^{[ 1 ]}

2018年には、他の2つのβ3 _- ARアゴニスト、ビベグロンとソラベグロンが臨床試験中である。ビベグロンは第3相臨床試験中で、OABの治療に使用されている。^{[ 3 ]}ソラベグロンは、女性のOAB治療のための第2b相臨床試験と、男性のOAB治療のための第1相臨床試験中である。^{[ 4 ] [ 5 ]}

β ₃ -ARはヒト骨格筋の熱産生と関連付けられており、エフェドリン誘発性熱産生の40%以上を担っていることが研究で示されている。^{[ 6 ]}

2016年3月、欧州委員会の資金提供による研究が開始されました。この研究は、心不全の予防におけるミラベグロンの有効性を評価するものです。^{[ 7 ]} 2018年現在、この研究は継続中で、2020年に終了する予定です。^{[ 7 ] [ 8 ]}

選択的β1 _- AR拮抗薬で、β3-AR作動薬活性も併せ持つ_{ネビボロール}は、血管拡張作用も有することが知られている数少ない選択的β1-AR拮抗薬の一つである_。 [ ^{9 ]この}_{末梢血管拡張は、 β3} -AR作動後の内皮由来一酸化窒素放出によって媒介され、アドレナリン受容体遮断によるものではない。つまり、ネビボロールは、血圧を同時に低下させる非選択的β遮断薬に見られるようなアドレナリン遮断の副作用を伴わずに、血管拡張作用と心保護作用を発揮する。^{[ 10 ]}そのため、ネビボロールは米国で高血圧治療薬として承認されているが、β遮断薬は一般的には原発性高血圧の第一選択薬ではない。^{[ 10 ]}

_{β 3} -AR アゴニストが血管系に弛緩作用を発揮するもう一つのメカニズムは、内皮型一酸化窒素合成酵素 (eNOS) の活性と NO の生物学的利用能を促進することです。^{[ 15 ]}これは、選択的 β ₁ -AR アンタゴニストであり、さらに β _{3 -AR アゴニスト活性も持つ}ネビボロールが心臓保護効果を発揮するメカニズムであると考えられています。^{[ 15 ]}

β ₃ -AR アゴニストは、2-アミノ-1-フェニルエタン-1-オールという基本構造を持つが、アゴニストの選択性に影響を与えるバリエーションが存在する。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

_選択的β3 -ARアゴニストの視覚的検査により、それらが受容体の結合ポケットの奥深くに結合し、受容体と水素結合や疎水性相互作用を示すことが明らかになった。^{[ 16 ]}

次の図のR基は、αまたはβアドレナリン受容体の選択性を決定します。R基が大きいほど、β受容体の選択性が高くなります。^{[ 19 ]}

β-ARサブタイプの基本構造は70%を超える配列類似性を示し、これらのサブタイプの3次元構造が類似していることを示唆している。^{[ 20 ]}全体の構造配列は70%同一であるが、リガンド結合ポケットの残基部位はさらに高い類似性（75%～85%）を示し、高選択性リガンドの開発を困難にしている。^{[ 20 ]} β3 _{- ARは他のβアドレナリン受容体とは異なり、他のβ受容体サブタイプのようにカテコールアミンではなく、ピリミジン環または}m-クロロベンジル環を持つリガンドに対してより高い親和性を示す。^{[ 16 ]}

注目すべきリガンド結合部位は、左側のβ-ヒドロキシルキラル炭素に結合した芳香環と、結合ポケットの奥深くにあるTM3およびTM6上の疎水性マイクロドメインとの疎水性相互作用である。この芳香環に結合した追加の疎水性側鎖は、この領域での疎水性接触を増加させることが示されている。中央のヒドロキシル基と中央のプロトン化アミンは、TM7およびTM3サブユニットと強い水素結合を形成する。中央のプロトン化アミンとβ3-ARのTM7上のY336との水素結合は、_リガンドの^重要な結合部位として機能し、LHS芳香環とTM3およびTM6間のより深い疎水性相互作用のためにリガンドを適切に整列させる。この相互作用はリガンド間で一貫している。^{[ 16 ]}

ほとんどの選択的アゴニストは、中心のプロトン化アミン基から2～3炭素離れた位置に芳香環構造または別の疎水性領域を有しており、これが受容体の表面細胞外ドメイン（ELC2）と相互作用する。この芳香族基の立体化学とECL2との相互作用は、リガンドが深い結合ポケットに適切に整列する能力に影響を与え、リガンドの全体的な親和性にとって重要な因子である。^{[ 16 ]}

右端にプロトン供与基（例えば酸、アミド）が付加されると、 TM6の^R315との強力な二分岐水素結合が形成される。酸性基を持たないリガンドは、チアゾールなどの他の形態の強力な水素結合基がR315と相互作用する。^{この結合部位はβ受容体サブタイプによって異なり、} _β3選択性に寄与する。^{[ 16 ]}