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| しわ肌症候群 | |
|---|---|
| 専門 | 皮膚科 |
| 症状 | たるみ、しわのある皮膚、皮膚の弾力性の低下、泉門（軟部組織）の閉鎖遅延 |
| 原因 | ATP6VOA2遺伝子の変異（常染色体劣性） |
| 診断方法 | 皮膚科検査、遺伝子検査、皮膚生検、X線検査、脳MRIスキャン |
| 管理 | 理学療法、発達評価、骨密度スキャン |
| 頻度 | 30件の既知の症例 |
シワ皮膚症候群 （WSS）は、たるみ、シワのある皮膚、皮膚の弾力性の低下、泉門（軟部組織）の閉鎖遅延、およびその他のさまざまな症状を特徴とするまれな遺伝性疾患です。 [1]この疾患は、ATP6V0A2遺伝子の変異を伴う常染色体劣性遺伝パターンを示し、異常な糖化イベントを引き起こします。[2] 2010 年現在、WSS の既知の症例は約 30 件のみです。[3]この疾患はまれであり、他の皮膚疾患と症状が重複するため、正確な診断を下すことは困難であり、専門的な皮膚科検査が必要です。[1]治療の選択肢は限られていますが、個々の症例研究に基づくと、長期予後は患者ごとに異なります。[1]一部の皮膚症状は加齢とともに治まりますが、疾患の進行性神経学的進行により、一部の患者では後年発作や精神衰弱を引き起こします。[1]
症状と徴候
しわ肌症候群の主な臨床症状は、顔、手の甲や指、足の甲、腹部の皮膚のしわや弾力の低下、泉門（赤ちゃんの柔らかい部分）の閉鎖遅延、手と足の手のひらと足の裏のしわの増加です。[1]
患者は多種多様な症状を経験する可能性があります（表を参照）。症状の種類や重症度（特に成長と発達の遅れ）は患者によって異なります。[1]
WSS を患う生後 4 か月児の表皮サンプルを顕微鏡で分析したところ、弾性線維の分布パターンが不規則であることが明らかになりました。 [5]乳頭真皮には弾性線維が少なく、網状真皮には断片化した弾性線維が見られます。[5] 同じ患者の表皮サンプルを電子顕微鏡で調べたところ、エラスチン線維は異常に高いレベルの断片化とミクロフィブリルの凝集を示し、非晶質エラスチンはほとんど見られませんでした。[5]コラーゲン束内では、コラーゲン線維の形状と厚さが不規則です。[5]これらの結合組織の破壊は、皮膚の弾力性とシワに影響を与えます。[5]
機構
ATP6V0A2ポンプの重要性
液胞ATPase（V-ATPase）は、エンドソーム膜系内にある細胞内コンパートメントのpHを調節する。V-ATPaseは、V 0ドメインとV 1ドメインの2つの機能ドメインからなる多タンパク質複合体である。V 1ドメインはATPの加水分解を触媒し、エンドソームコンパートメントの脂質二重層にまたがるV 0チャネルを通してプロトンを送り出す。[6]液胞ATPaseは、腎細胞と破骨細胞の両方の細胞膜内に局在している。[6]破骨細胞では、V-ATPaseはプロトンを骨表面に送り出すために必要である。その後、プロトンは骨吸収に使われる。腎細胞では、V-ATPaseはプロトンを尿に送り出すために使用される。これにより、血液への重炭酸イオンの再吸収が促進される。ATP6V0A2遺伝子は、αサブユニットのα2アイソフォーム(V 0ドメインに存在) をコードします。[6] α2 サブユニットは、V-ATPase を膜に固定し、プロトン輸送にも直接関与します。[2] ATP6V0A2 は、 ATP6V0A2遺伝子によってコードされます。ATP6V0A2 ポンプは、事実上すべての細胞に存在し、細胞外マトリックス成分の分泌を含む分泌経路における小胞融合のプロセスで重要な役割を果たしていると考えられています。[6]
タンパク質成熟におけるゴルジ体の機能
シワ皮膚症候群（WSS）において最も重要な細胞内構造はゴルジ体である。ゴルジ体は、タンパク質と脂質を細胞膜への送達および/または細胞外環境への分泌の前に処理するため、膜内システムの重要な部分である。ゴルジ体は、シスターナと呼ばれる極性化した一連の膜結合スタックに編成されており、タンパク質は、タンパク質と脂質が合成される小胞体（ER）を離れると、シスターナを介して順番に輸送される。分泌または細胞膜への送達が目的のタンパク質は、内側ゴルジ体およびトランスゴルジ体を通過する前に、最初にシスゴルジ体に到着する。[7]ゴルジ体では、タンパク質は広範囲にわたる翻訳後修飾（PTM）を受ける。WSSにおいて、最も重要なPTMイベントは、表皮細胞の細胞外マトリックス（ECM）を構成するタンパク質のグリコシル化である。ゴルジ体における糖化には、 N結合型糖化とO結合型糖化の2種類がある。[8]分泌されるタンパク質の糖化は、ゴルジ体全体にわたるタンパク質の前方移動によって起こる。分泌されるタンパク質は、その後、分泌小胞で細胞膜に輸送される。ゴルジ体における逆行性（後方）輸送も重要である。タンパク質の糖化を担う酵素をゴルジ体の正しい領域に保持するには、これらの酵素をゴルジ体に戻す逆行性輸送が必要である。[8]さらに、逆行性輸送は、誤って折り畳まれたタンパク質をERに戻したり、適切なタンパク質の折り畳みと成熟が完了するまでゴルジ体自体の中に保持したりすることで、品質管理機能を果たす。[8]グリコシルトランスフェラーゼやグリコシダーゼなどのタンパク質修飾酵素の活性は、ゴルジ体の内腔 pH に依存しています。[8]ゴルジ体のシス領域からトランス領域に進むにつれて、嚢内 pH はますます酸性（低pH ）になります。 [8]低下する pH の破壊は、グリコシル化イベントの効率と順序に大きな影響を及ぼす可能性があります。[8]ゴルジ体全体の pH 勾配の維持は、分泌前のタンパク質の適切な翻訳後修飾に役立ちます。したがって、逆行輸送と pH 調節は、ゴルジ体が適切に機能するために不可欠です。[8]
WSSの遺伝的原因
ATP6V0A2遺伝子のミスセンス変異とナンセンス変異 の両方を持つ患者は、しわ肌症候群（WSS）または常染色体劣性皮膚弛緩症II型（ARCL II）（別の皮膚弛緩症）の表現型を発現することが示されています。[6] WSSはARCL IIの軽症型であると考える人もいますが、WSSの遺伝的原因はまだわかっていません。[6] WSSとARCL IIを持つ多くの患者は、a2サブユニットの機能喪失を示しています。[2] ATP6V0A2のこれらの変異は、グリカン生合成の欠陥とゴルジ体の構造の欠陥に関連しています。[7]しかし、 ATP6V0A2遺伝子の変異がこれらの影響につながる正確なメカニズムは不明です。
ゴルジ体の異常な機能とWSSの臨床症状
WSS は、表皮細胞の細胞外マトリックスを構成する弾性繊維システムの欠陥によって特徴付けられる。[6]皮膚の弾性繊維システムは、エラスチン（通常は非糖化）と糖化タンパク質（フィブリン、フィブロネクチン、コラーゲン）で構成される。ATP6V0A2 機能不全によって引き起こされる異常な糖化および/またはタンパク質の分泌障害が WSS につながると推測されている。[6] ATP6V0A2 ポンプはゴルジ体内で高度に発現している。[7] ATP6V0A2 は主に内側ゴルジ体とトランスゴルジ体内に見られる。ATP6V0A2 は内側ゴルジ体とトランスゴルジ体を酸性化し、そこに存在する酵素（グリコシダーゼやグリコシルトランスフェラーゼなど）が適切に機能するようにする。[7]そのため、ATP6V0A2遺伝子の変異は、これらのグリコシル化酵素に必要な pH 勾配を生成する ATP6V0A2 の能力を低下させ、異常な N 結合型および O 結合型グリコシル化を引き起こします。皮膚の物理的特性は表皮細胞の弾性線維系の構造タンパク質に大きく依存しているため、異常なグリコシル化は弾性線維の構造的欠陥につながり、WSS に見られる弾力のない皮膚につながります。WSS 患者は、皮膚の別の ECM 成分であるトロポエラスチンの分泌不全も患っている可能性があります。[9]細胞からトロポエラスチンを分泌するプロセスは、小胞の酸性 pH に依存しています。[9] pH レベルの上昇 (酸性度の低下) は、小胞内でトロポエラスチンの早期凝集 (コアセルベーション) につながると考えられています。[9]コアセルベーションのプロセスは、ECM でのエラスチンの適切な組み立てに不可欠であると考えられています。[9]弾性繊維を適切に組み立てるには、細胞外のECM内でコアセルベーションが起こる必要がある（ECMは小胞よりもアルカリ性の環境である）。[9]しかし、小胞内のATP6V0A2ポンプの欠陥により小胞の内腔pHが上昇し、コアセルベーションが未熟になり、弾性繊維の組み立てに欠陥が生じる。[9]弾性繊維を作るのに使われるタンパク質の異常な組み立てと糖化は、ARCL2とWSSに関連する結合組織の表現型を説明するが、これらの患者の神経発達障害や成長障害を説明するものではない（18）。エラスチンは脳や骨の成長に必要ではない。[9]しかし、ゴルジ体の酸性化の調節不全によって引き起こされる脳と骨に特異的なECMタンパク質の異常な/障害された分泌が、ARCL2の神経と骨格の欠陥につながると考えられている。[9]
診断
シワ皮膚症候群の正確な診断には、通常、専門的な皮膚科的評価が必要です。[10]臨床的な身体症状の評価に加えて、診断には以下のことが役立ちます。[引用が必要]
- 関節の異常を特定するためのX線検査
- 遠視、斜視、近視の眼科的評価
- 小頭症の程度を評価するための脳MRIスキャン
- 先天性糖鎖異常症（CDG）の遺伝子検査
- 皮膚生検と組織学的分析
- ATP6VOA2遺伝子の変異の遺伝子スクリーニング[11]
皮膚生検で観察される色素沈着パターンは、真皮乳頭層における弾性線維の特徴的な欠如と真皮網状層における弾性線維の凝集を明らかにしている。[10]これらの診断因子をそれぞれ評価したにもかかわらず、WSSと皮膚弛緩症を区別する確定診断には遺伝子検査が必要である。[3]
鑑別診断
皮膚弛緩症II型（CLT2）と共通する症状としては、皮膚のしわ、小頭症、発達遅延などがあり、多くの症例で適切な診断が困難となっています。[12]しかし、皮膚異常や顔面異形成の重症度は、皮膚弛緩症II型の方が高いです。[12]
管理
この病気に根本的な治療法はありませんが、いくつかの症状は治療やモニタリングによって管理することができます。[3]治療法としては、筋肉の発達を改善するための理学療法があり、患者の成長と骨粗鬆症はそれぞれ発達評価と骨密度スキャンによってモニタリングすることができます。[11]
予後
この疾患の長期的な進行は患者によって異なります。発達症状に対する治療介入により、小児期に疾患を診断することで長期的な転帰が改善されます。[3]場合によっては、皮膚症状は治まりますが、発作の頻度や精神状態の低下など、関連する神経症状は加齢とともに悪化することがあります。[1]
疫学
2020年1月現在、しわ肌症候群の症例は約30件しか報告されていません。[13]報告された症例の大部分は、イラク、サウジアラビア、オマーンなどの中東地域からのものです。[14]中東系の男性と女性の両方が罹患していると報告されています。[15] 血縁関係（いとこ同士の結婚）は、WSSと診断された子供を持つ親によく見られる特徴です。[15]このような結婚や関係は中東地域でより一般的です。[15]同じ親から生まれた複数の子供もWSSに罹患していると報告されています。[15]現在、他の民族グループにおけるWSSの発生頻度を示す 疫学データは不十分です。
歴史
しわ肌症候群は非常にまれな疾患で、最近になってようやく分子診断が可能になった。そのため、この疾患の歴史はほとんど記録されていない。しかし、1973年に、多くの関連患者の手足の皮膚が極端にしわしわになるという特徴から、「しわ肌症候群」という名前が付けられた。同年、WSSは、遺伝性結合組織疾患として確立され、遺伝すると考えられている。[16] 1993年、WSSは母親とその息子に診断された。[16]両患者とも、皮膚の弾性反発力が低下し、手のひらのしわが増加していた。[16] 1999年には、WSSの症例が最大9件報告された。[16] 2008年、KornakらはWSS患者の血清タンパク質の糖化を調査し、ゴルジ体レベルでN糖化に欠陥があることを発見した。[16]
参照
参考文献
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外部リンク
- NIH GARD（遺伝性および希少疾患情報センター）
- モナーク・イニシアチブ
- 人間のメンデル遺伝のオンラインデータベース