女性の健康促進活動

女性の健康イニシアチブ（WHI ）は、閉経後女性の罹患率と死亡率の原因となる主要な健康問題に対処するために、1991年に米国国立衛生研究所（ NIH）によって開始された一連の臨床研究です。これは、3つの臨床試験（CT）と1つの観察研究（OS）で構成されていました。特に、心血管疾患、がん、骨粗しょう症に対処するランダム化比較試験が設計され、資金提供されました。^{[引用が必要]}

WHIは全体で15年間にわたり、50～79歳（研究登録時）の閉経後女性16万人以上を登録し、予算6億2500万ドルで米国最大規模の予防研究の1つとなった。^[1] 2014年の分析では、研究のホルモン試験のエストロゲンプラスプロゲスチン群だけで371億ドルの純投資収益が算出され、この種の大規模な公的資金による人口調査を継続的に実施する強力な根拠となった。^{[2] [3]} WHI後の数年間、研究では閉経後女性の乳がん罹患率が低下したことが示されており、これはホルモン補充療法の使用減少によるものである。^[4]

しかし、研究結果に関する当初の解釈と伝達は、研究がすでに60歳以上（平均年齢63歳）の女性に重点が置かれていることを明確にしなかったとして批判されている。^[5]これは、より健康で更年期症状が多い傾向がある50代の女性が過小評価されていることを意味する。^[5] WHIの結果が発表されて以来、米国の女性の間で全身ホルモン療法は劇的に減少している。^[6]

1980 年代には、これまでの生物医学研究が白人男性に偏って焦点を当てており、女性や少数民族に特有の、あるいは女性や少数民族に多い病気の予防や治療の研究がしばしば無視されていることが明らかになりました。1985 年、公衆衛生局の女性の健康問題タスク フォースは、生物医学および行動研究を拡大して、すべての年齢層の女性に見られる病気や症状を網羅するように勧告しました。1986 年、NIH は、すべての研究調査に女性を含めるよう勧告しました。女性の研究をさらに推進するため、1990 年に NIH は女性の健康に関する研究局を設立しました。^{[引用が必要]}

しかし、1990年に女性問題に関する議会議員連盟の要請により、会計検査院（GAO）がNIHのこの方針が研究助成金申請に適切に適用されていないとする報告書を公表した。その結果、1991年以降、NIHは資金獲得のために臨床研究に女性を参加させることを推奨するのではなく、義務付ける方針を強化した（適切な場合）。^[7]

女性の健康に関する研究に対する社会の態度と政策の変化、そしてこのような大規模な研究が実行可能であるだけでなく経済的にも実行可能であることが実証されたことが、WHI の誕生につながりました。^[要出典]

閉経後女性では、心血管疾患、がん、骨粗しょう症が罹患率と死亡率、および生活の質の低下の主な原因となっている。すべての年齢層の女性において、がんと心血管疾患が死亡率の主な原因となっている。^{[8] [9]} これらの疾患の発生率は年齢とともに増加するため、50歳以上の女性が疾患の負担の多くを担っている。^[要出典]

閉経後のエストロゲン欠乏がこれらの疾患の一因となっている可能性があり、食事、行動、薬物介入によってこれらの発症を予防できる可能性は一般的に認められていた。しかし、これらの知見は疫学的観察研究のみに基づいて特定された。このような介入は、そのリスクと利点のすべてを公衆衛生政策の策定や予防ガイドラインの作成の基礎として利用できるようになる前に、臨床試験によるテストが必要である。^[要出典]

しかし、高齢女性という人口層の参加者を対象にこのような複雑な臨床試験を実施することの実現可能性については、特に十分な参加者の募集と食事療法およびホルモン治療計画の遵守に関して懸念があった。^[要出典]

1987年、NIHは閉経後エストロゲン/プロゲスチン介入（PEPI）に資金を提供した。この試験では、エストロゲン、エストロゲンとプロゲスチン、またはプラセボによる治療を受けた875人の女性を追跡し、研究のかなり早い段階で、ホルモン療法（HT）の設定で参加者の募集と参加者の維持/遵守の両方が成功したことが示された。^{[10] [11] [12]} PEPIの運用手順の多くは、研究薬の投与を含め、より大規模なWHI-HT臨床試験で維持された。^[要出典]

1984年、NIHは女性の健康試験（WHT）が実施した食事療法の遵守に関する実行可能性調査に資金を提供した。1986年に開始され、食事療法介入群と対照群に無作為に分けられた303人の女性が参加したWHTでは、食物摂取質問票と臨床検査所見の両方に基づいて、高い遵守率を示す結果が得られた。^{[13] [14]} WHTは、大規模な女性コホートで仮説を検証できない可能性があるため、NIHからさらなる資金提供を受けられなかったため、本格的な試験は実施されなかった。しかし、1990年に、女性のがんや心血管疾患に対する食事の影響に対する関心が再燃し、国立がん研究所（NCI）と国立心肺血液研究所（NHLBI）の合同ワークショップでは、これら2つの疾患に焦点を当てた本格的な食事療法試験が必要であるとの結論に達した。^[要出典]

1991年4月19日、NIH初の女性所長に新たに任命されたバーナディン・ヒーリー博士は、女性の健康イニシアチブ（WHI）の計画を発表しました。 ^[15] WHI CT/OS研究の計画はその年に始まりました。機関間の協力を促進し、他の女性の健康関連の研究への資金の流出を防ぐために、15年間の研究期間にわたって6億2500万ドルの予算が予定され、個別の項目の形で議会に直接資金が要請され、獲得されました。^{[16] [17]}

NIH は、ワシントン州シアトルにあるフレッド・ハッチンソンがん研究センター(FHCRC)に臨床調整センター (CCC) の役割を与えました。CCC の責任には、最終的に全国の女性を募集する 40 の研究クリニックの調整と、研究設計とガイドラインの一貫した遵守の確保が含まれていました。^{[引用が必要]}

1991 年に、臨床試験 (CT) と観察研究 (OS) の両方の研究計画を決定するための作業グループが結成されました。これらのグループには、NIH 内外の医学、公衆衛生、臨床試験設計のさまざまな分野の専門家が含まれていました。^{[引用が必要]}

WHI 研究は、研究対象となる介入と結果の数、参加者と臨床センターの数と地理的分布の両方の点で複雑であるため、慎重な調整が必要でした。このため、WHI は、研究関連の疑問を解決し、情報を交換するためのスタッフと研究者向けのガバナンスおよび科学固有の委員会と通信チャネルとともに、慎重に設計された組織構造を維持しました。この研究は、現代のインターネット接続の初期段階と同時に開始されたため、研究センターには WHI ネットワークに接続するためのコンピューティングおよびネットワーク機器を提供する必要がありました。WHI がホストする電子メールにより、スタッフと科学者の間での効率的な情報交換と、研究関連データの転送が容易になりました。^{[引用が必要]}

研究の開始は 2 段階で行われました。まず、16 の「先駆的」研究センターが活動を開始し、研究プロトコルと手順を評価しました。研究のこの最初の部分が進行すると、残りの 24 の研究センターが約 1 年後に研究に参加し、それぞれが指導の目的で「先駆的」研究センターの 1 つに割り当てられました。研究センターは 4 つの地域に分割され、それぞれが地域センターの監督下に置かれ、研究センター間のコミュニケーションと情報交換がさらに促進されました。^{[引用が必要]}

WHI 研究では、50 歳から 79 歳の閉経後女性を募集し、可能な限り包括的にしようと努めました。年齢範囲が広いため、若い女性に対するホルモン療法の効果を観察する必要性、および高齢者の身体的および認知的成果を捉える必要性のバランスが取れていました。さらに、研究人口統計における少数民族の割合 (1990 年の米国国勢調査時点で 17%) を正確に表すために、すべてのコンポーネントで 20% の少数民族登録率が設定されました。これを実現するために、40 の WHI 臨床センターのうち 10 が少数民族募集センターに指定され、少数民族募集の目標が強化されました。^[18]

適格基準と除外基準も、研究全体および構成要素ごとに定義されました。包括的な包含基準には、書面による同意を希望し、提供することができ、登録後少なくとも 3 年間は研究対象者となる予定の 50 歳から 79 歳の閉経後女性が含まれていました。包括的な除外基準には、3 年未満の生存を予測する病状、研究の遵守を低下させる可能性のある特徴または状態 (例: 薬物乱用、精神疾患、認知障害) を有する病状、または別のランダム化比較臨床試験への同時登録が含まれていました。^{[引用が必要]}

CT では、3 つの重複する介入 (食事療法、ホルモン療法、カルシウム/ビタミン D サプリメント) の調査に部分的要因研究設計が採用されました。これにより、かなりの費用効率が得られるからです。研究の参加資格がある女性は、ホルモン療法 (HT 試験)、食事療法 (DM) 試験、またはその両方に参加するよう求められました。1 年後、CT の参加資格があり、参加を希望する女性は、カルシウム/ビタミン D 試験 (CaD) にも参加するよう求められました。^{[引用が必要]}

CT の HT、DM、CaD コンポーネントの募集目標はそれぞれ 27,500、48,000、45,000 であり、各コンポーネントの関心のある結果に関する統計的検出力の計算に基づいて取得されました。 ^{[引用が必要]}

CT の参加資格がなかったか、参加を辞退した参加者は、参加資格があり同意する意思があれば、100,000 人の登録目標を持つ観察研究 (OS) に登録されました。^{[引用が必要]}

WHI研究は、3つの重複する臨床試験（CT）介入と1つの観察研究（OS）を含む4つの研究要素で構成されていました。要素の登録^[19]と主要な結果は、それぞれ次の2つの表にまとめられており、その後に詳細が追加されています。

ホルモン療法試験 (HT) の設計は、エストロゲン療法により冠状動脈性心疾患および骨粗鬆症関連骨折が減少するという仮説に基づいて行われた。したがって、主な関心対象は冠状動脈性心疾患であった。これは、特に 65 歳以上の女性における罹患率および死亡率の主な原因であり、当時は HT の心臓保護効果を証明する臨床試験が実施されていなかったためである。HT と乳がんリスク上昇の関係に対する懸念から、乳がんが主な有害事象として選択された。監視されたその他の結果には、脳卒中、肺塞栓症(PE)、子宮内膜がん、大腸がん、股関節骨折、およびその他の原因による死亡などがある。^[要出典]

プラセボ群に加えて、2 つのレジメンが選択されました。介入群に割り当てられた、以前に子宮摘出手術を受けた女性は、拮抗しないエストロゲン、具体的には結合型エストロゲン(プレマリン、ワイエス社製) を 0.625 mg/日の用量で投与されました (「E 単独」、n = 5310、プラセボ、n = 5429)。子宮が損傷していない女性は、エストロゲンとプロゲスチンの併用レジメン (「E+P」、n = 8506、プラセボ、n = 8102)、具体的には前述のエストロゲン レジメンに 2.5 mg/日のメドロキシプロゲステロン アセテート(MPA、プレムプロ、ワイエス社製) を追加したレジメンで治療されました。プロゲスチンの追加は、子宮摘出手術を受けていないエストロゲン治療を受けている女性の子宮内膜がん発症リスクの顕著な低下と関連しています。 ^[48]

全般的な除外基準に加えて、安全性が懸念される場合、女性は HT コンポーネントの対象外となります。安全性が懸念される場合、そのような懸念には、過去のある時点で乳がんと診断されたこと、過去 10 年以内に他のがん（非黒色腫皮膚がんを除く）と診断されたこと、またはヘマトクリット値または血小板数が低いことが含まれます。^{[引用が必要]}

HT コンポーネントは、当初 9 年間の追跡期間を含むように設計されていました。しかし、エストロゲン/プロゲスチン併用治療群の中間モニタリングでは、乳がん、冠状動脈性心疾患、脳卒中、肺塞栓症のリスク増加が示され、大腸がんや骨折の予防における利点を示す証拠を上回りました。その結果、HT 試験薬は 2002 年 7 月に平均追跡期間 5.2 年で中止されました。^[49]拮抗しないエストロゲン試験は、以前の観察研究の結果とは対照的に、拮抗しないエストロゲンは主要評価項目である心疾患のリスクに影響を与えないと思われるという理由で、平均追跡期間 6.8 年を経て 2004 年 2 月に中止されました。一方、脳卒中のリスク増加の兆候がありました。拮抗しないエストロゲンは骨粗鬆症性骨折のリスクを減少させ、エストロゲン/プロゲスチン治療とは異なり、乳がんのリスクも減少させた。^[50]

HT によって生じるリスクが特定された利点を上回ることを示す調査結果を受けて、研究著者らは閉経後女性の慢性疾患予防の目的で HT を処方しないよう推奨しました。^[要出典]

特定の臨床結果の仮定されたリスクと観察されたリスクを次の表にまとめます。特に興味深いのは、いくつかの仮定されたリスクと観察された寄与リスクの対比です。これは、HT 試験の結果と以前の観察研究の結果との明確な違いを示す上で有益です。^{[引用が必要]}

WHIの研究結果の中で、HTの結果は最も広範囲にわたる社会的、経済的影響をもたらしたと言える^{[51] [52] [53]}。また、メディアからも大きな注目を集めた。^{[1] [54] [55] [56] [57]} HTの処方が大幅に減少し、^{[58] [59] [60] [61]}このクラスの薬剤の販売で大幅な収益の減少を招き、患者と保険会社はおそらく同程度の節約を余儀なくされた。^[62]さらに重要なことは、その後の数年間の研究で、閉経後女性の乳がん罹患率が低下したことが示されており、これはHTの使用減少によるものである。^[4] 2014年に、エストロゲン＋プロゲスチンの試験結果の経済的影響を判断するための分析が行われ、回避された医療関連支出と質調整生存年数（QALY）の増加の組み合わせにより、純投資経済収益は371億ドルと算出されました。^{[2] [3]}

米国予防医学タスクフォースは、当初はホルモン補充療法を支持していたが、2017年に発表された最新の勧告では、骨粗鬆症や心血管疾患などの慢性疾患の予防にホルモン補充療法を使用することを推奨していない。^[63] 1996年にHRTの影響を初めて評価したとき、USPSTFは観察研究と短期試験の結果に基づき、閉経後女性の慢性疾患の一次予防に使用するためのホルモン補充療法に「B」グレードを割り当てた。 ^[64]「B」スコアは、「USPSTFはこのサービスを推奨します。純利益が中程度であることは高い確実性がある、または純利益が中程度からかなりであることは中程度の確実性がある」という公式メッセージを伝えている。^{[65]心臓とエストロゲン/プロゲスチン補充研究（HERS） [66]}およびWHI試験のその後の結果を考慮して、USPSTFはスコアを「D」に引き下げました。これは、「USPSTFはサービスを推奨しません。このサービスには純利益がない、または害が利益を上回るという中程度または高い確実性があります」というメッセージに対応し、医療提供者がサービスまたは治療を提供することを控えるように促しています。^[67] 2017年に、USPSTFはHRTの使用を再度評価し、再び「D」スコアを評価しました。^[63] 慢性閉経後症状の治療にHRTを使用しないというこの最新の推奨の発表には、WHI臨床試験がHRT投与による患者の害を防ぐ役割を果たしたことを称賛するいくつかの付随論説が伴い、^{[68] [69]}以前は医療従事者に誤解を招く可能性のある有害な推奨をもたらした小規模な観察研究に固有のリスクについても言及しました。^[70]

このエビデンスは主に高齢女性の慢性疾患予防のための長期HRT使用に関するものであることに留意することが重要です。USPSTFは更年期障害の症状緩和のためのHRTの使用を評価しませんでしたが、北米更年期学会、米国産科婦人科学会（ACOG）、内分泌学会はいずれも、60歳未満または閉経後10年以内の閉経したばかりの女性の更年期障害の症状の短期治療に最も効果的な治療法としてHRTを推奨し続けています。^{[69] [71]}

食事変更（DM）試験は、低脂肪食パターンの効果を確認する目的で実施されました。主な評価項目は、浸潤性乳がんおよび大腸がん、致死性および非致死性の冠状動脈性心疾患（CHD）、脳卒中、およびCHDと脳卒中の複合として計算された全体的な心血管疾患（CVD）の発生率でした。^{[引用が必要]}

試験に参加した女性は、食事介入群（40%、n = 19541）または対照群（60%、n = 29294）にランダムに割り当てられました。全体的な除外基準に加えて、構成要素固有の除外基準には、過去10年間の乳がん、大腸がん、非黒色腫皮膚がんを除くその他のがん、遵守または維持に関する懸念（例：薬物乱用歴または認知症）、または総エネルギー摂取量の32%未満の脂肪摂取を含むベースライン食事が含まれていました。^{[引用が必要]}

介入グループの参加者は、果物、野菜、穀物の摂取量を増やすとともに、1日の摂取カロリーの20%を目標とした低脂肪食習慣を奨励するトレーニング、グループミーティング、および相談を受けました。対照グループに割り当てられた人々は、特定の食生活の変更を求められませんでした。

DM介入の平均追跡期間は8.1年でした。研究1年目と6年目に、介入群の食事性脂肪摂取量は対照群よりそれぞれ10.7%と8.2%低かった。結果は、CVDリスク要因（血中脂質や拡張期血圧など）がいくらか減少したにもかかわらず、CHD、脳卒中、CVDのリスクに有意な減少は見られなかったことを示し、CVDリスク要因をさらに改善し、全体的なリスクを減らすためには、食事とライフスタイルの介入をより集中的に組み合わせる必要があるかもしれないことを示しています。^[72]さらに、乳がんリスクの統計的に有意な減少は確認されませんでしたが、結果は有意に近づき、より長期的な追跡調査により、より明確な比較が得られる可能性があることを示唆しました。^{[73]この試験では、}低脂肪食パターンに起因する大腸がんリスクの減少も確認されませんでした。^[74]

カルシウム/ビタミン D (CaD) 試験の要素は、カルシウムとビタミン Dの組み合わせを摂取する女性は、股関節骨折やその他の骨折、乳がん、大腸がんのリスクが減少するという仮説を検証するために設計されました。^{[引用が必要]}

この介入に参加した女性は、1000 mg のカルシウムと 400国際単位(IU) のビタミン Dの併用療法(n = 18176) またはプラセボ (n = 18106) を受けるようにランダムに割り当てられ、平均 7 年間追跡され、骨密度、骨折、病理学的に確認された癌を結果の指標として監視しました。CaD 試験に参加した女性は、HT 試験、DM 試験、またはその両方にすでに参加していました。全般的な除外基準に加えて、高カルシウム血症、腎結石、コルチコステロイドの使用、およびカルシトリオールの使用という要素固有の除外基準がありました。^{[引用が必要]}

介入群では、股関節骨密度のわずかながら有意な改善が観察されたが、股関節骨折の有意な減少は観察されなかった。しかし、サブグループ分析では、カルシウムとビタミンDの補給により、股関節骨折のリスクが減少するという点で高齢女性に利益がある可能性があることが明らかになった。^[75]

また、この介入は大腸がんの発生率には影響を及ぼさなかったことも判明したが、これは大腸がんの潜伏期間が長いためと考えられる。^{[76] [77]}カルシウムとビタミンDの併用は乳がんの発生率には影響を及ぼさなかった。^[78]最後に、カルシウムとビタミンDを併用した人では腎臓結石のリスク増加が観察された。^[要出典]

観察研究（OS）では、追加のリスク要因情報の取得、リスク関連バイオマーカーの特定、およびCT介入との比較観察評価を目的として、研究のCT部分への参加が不適格または参加を望まない適格な閉経後女性（n = 93676）を募集しました。^[要出典]

参加者は、身体測定、血液サンプル、薬剤およびサプリメントの一覧、病歴、家族歴、生殖歴、ライフスタイルおよび行動要因、および生活の質に関する質問票の記入を含む、最初のベースライン スクリーニングを受けました。さらに、参加者の地理的居住歴、幼少期および成人期の受動喫煙 (つまり、「間接喫煙」) 曝露、幼少期の曝露、身体活動の詳細、体重および体重変動の履歴、および職業上の曝露に関するより具体的な情報も収集されました。収集されたベースライン データに加えて、OS 参加者は、選択された曝露および結果を更新するための質問票を毎​​年郵送で受け取り、登録後約 3 年で追加の血液採取を含む追加の診療所訪問を行うことが求められました。参加者は平均 9 年間追跡される予定でした。^{[引用が必要]}

OSの主な関心対象は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、乳がん、大腸がん、骨粗鬆症性骨折、糖尿病、および全死亡率であった。コホートの規模と多様性を考慮すると^[79] 、実施されているデータと標本収集と合わせて、このコホートはさまざまな仮説への洞察をもたらし、女性の疾患病因に関する新しい仮説を生み出すことが期待された。

WHI OS はこれまで多くの発見と新しい仮説を生み出し続けており、その一部を以下に示します。

• OSコホートにおけるエストロゲン/プロゲスチン併用療法の使用減少に伴い、浸潤性乳がんおよび乳管がんの発生率も減少しており、これは対照HT CT試験の結果を裏付けるものであった。^{[80] [81] [82]}他の癌監視研究でも同じ傾向が認められている。^[83]
• ^{特定の女性集団に糖尿病[84]および} 乳がん[ 85 ]の発症を促す（および/または早期発見を助ける）可能性のある推定分子マーカーの同定^[86]
• 閉経後の女性は閉経前よりも活動性が低いことが認識されており、閉経期またはその前後の介入が有益である可能性があることを示唆しています。^[87]さらに、この活動性の低下（例：長時間の座位活動）はCVDリスクの増加につながる可能性があります。^[88]
• 下剤の使用と転倒リスクの増加との間には、外因的および内因的理由の両方による相関関係がある。 ^[89]
• 能動喫煙または受動喫煙への広範囲な曝露と乳がんリスク増加との間に正の相関関係があることが確認された。^[90]
• アルコール摂取と特定の種類のホルモン反応性乳がんの発症リスクとの間に潜在的な正の相関関係があることの特定。^[91]
• 全粒穀物の摂取と2型糖尿病の間には逆相関関係があり、これは以前の研究と一致しているが、この研究では、喫煙歴があると全粒穀物の摂取による利点が失われることが判明した。^[92]
• 不眠症は、長時間（10時間以上）または短時間（5時間以下）の睡眠パターンと相まって、CVDおよびCHDのリスクを大幅に増大させる可能性がある。^[93]
• OSコホートとCTコホートを統合した解析では、マルチビタミンサプリメントの使用が一般的な癌、CVD、または全死亡率に及ぼす影響について説得力のある証拠は見つかりませんでした。^[94]
• 結果、参加者のおおよその所在地、および地域の大気質データの分析により、微粒子状物質（PM _2.5）による 大気汚染への長期曝露は、閉経後女性の心血管疾患および死亡のリスク増加と関連していることが判明した。^[95]

WHI 研究は 3 回の延長を受けており、これらの延長は「延長研究 1」(2005 ～ 2010 年)、「延長研究 2」(2010 ～ 2015 年)、および最近実施された「延長研究 3」(2015 ～ 2020 年) と呼ばれています。WHI 研究の第 1 フェーズの参加者は、元の研究のすべての要素に関与した被験者から追加の縦断データを収集する目的で、同意を得て登録されました。主要な結果は同じでしたが、心血管疾患と老化の調査に重点が置かれました。延長研究 1 には、元の WHI 参加者のうち 115,403 人が登録されました。これは、第 1 フェーズの研究で対象となった人の 77% に相当します。延長研究2では、延長研究1で適格だった人の87%にあたる93,540人の参加者を登録することができました。^[96] 延長研究3の参加者に関する予備的な推定では、2015年9月30日時点で、臨床試験参加者の36,115人と観察研究参加者の45,271人がWHI研究に参加し続けており、合計で81,386人、つまり延長研究2に以前登録した人の87%にあたると推定されています。^[97]

延長研究 2 の参加者のサブサンプル (n = 7875) は、年齢が 63 ～ 99 歳で、その他の適格基準を満たしており、ロングライフ研究 (LLS) への参加に同意しました。LLS の目的は、病気と老化に関する新しい研究の基盤となる新しい基準を確立することでした。これらの参加者の身体および機能の測定値を評価および収集し、WHI バイオサンプル リポジトリを補充して現在の CBC パラメータを決定するために、対面訪問が行われました。LLS は、対面訪問と血液収集を 2013 年 5 月に完了しました。^{[引用が必要]}

LLS 参加者の大部分 (n ≈ 7400) は、女性の客観的身体活動と心血管の健康 (OPACH) 研究にも参加しました。この研究の目的は、歩行可能な女性の身体活動を評価することでした。これらの女性は、1 週間の睡眠記録を維持し、 1 週間加速度計を装着し、1 年間毎月転倒を記録するよう求められました。目標は、身体活動と心血管疾患および全死亡率とのより強い相関関係を確立することでした。^{[引用が必要]}

ブリガム・アンド・ウィメンズ病院とフレッド・ハッチンソンがん研究センター（ワシントン州シアトル）で行われたココアサプリメントとマルチビタミンのアウトカム研究（COSMOS）は、全米各地から集められた21,000人以上の女性と男性を対象とした4年間の臨床試験でした。この研究は、マース社とファイザー社によって支援されました。この研究の目的は、ココアフラバノール（600 mg /日）または一般的なマルチビタミンのいずれかが、心臓病、脳卒中、およびがんの発症リスクに影響を与えるかどうかを調査することでした。^{[99] [100]}最初の結果では、事前に登録された主要評価項目（心臓病とがんの発生率）には影響が見られませんでしたが、ココアフラバノールでは心臓病による死亡率が低下し、マルチビタミンでは肺がんのリスクが低下するという副次的評価項目には影響が見られました。^{[101] [102]}

2015年に開始され、4年間続く予定の女性の健康イニシアチブの強くて健康な研究（WHISH）は、高齢女性の身体活動が心臓病や自立したライフスタイルの維持などの特定の結果に与える影響を調べることを目的としています。この研究には、2016年10月時点で約5万人の参加者が登録されており、^[103]割り当てられた介入には、さまざまな身体活動ルーチンが含まれており、メールと電話、自動音声応答（IVR）システムを使用して監視されます。^{[99] [100]}

公衆衛生調査員と生物統計学者は、WHI 研究データを自らの調査と併せて利用することを申請できます。2013 年 6 月現在、約 450 件の補助研究が提案されています。これらの補助研究から新たに生成されたデータは WHI に提出する必要があり、WHI はその後の研究にさらに豊富なデータ リソースを提供します。^{[引用が必要]}

研究データに加えて、参加者のDNAを対象に実施されたゲノムワイド関連研究（GWAS）のデータは、NIHがホストする遺伝子型と表現型のデータベース（dbGaP）で入手できます。^[104]

エストロゲン＋プロゲスチン試験後の介入後期間の分析では、エストロゲン＋プロゲスチンの使用と乳がんリスクとの強い関連性が引き続き明らかになっています。エストロゲン＋プロゲスチン試験の中止後、介入後早期に乳がんリスクが急激に減少しましたが、ハザード比は1を超えており、介入後後期にはリスクが1を大幅に上回りました。初期の減少はホルモン環境の変化によるものであり、その後の乳がん発症率の持続的な増加は、がん性変異の持続と、これらの変異を抱える細胞系統のその後の拡大に起因する可能性があると仮定されています。 2020年7月28日にJAMA誌に掲載された最新の更新情報^[105]では、プラセボと比較してエストロゲン＋プロゲスチンにランダム化された女性で乳がんリスクの増加が持続していることが報告されている（ハザード比[HR]、1.28、95％CI、1.13-1.45、P値<0.001）。

対照的に、介入後期間中、エストロゲン単独群の乳がんリスクはプラセボ群と比較して有意に低かった。具体的には、乳がん発症率の低下は介入後早期段階を通じて持続した。^[106]エストロゲン単独群の乳がんリスクの低さは、最新の更新でも維持された^[106]（HR、0.78; 95％CI、0.65-0.93; P値= 0.005）。さらに、統計的に有意に低い乳がん死亡率が報告された（HR、0.60; 95％CI、0.37-0.97; P = 0.04）。^{[引用が必要]}

子宮内膜がんに関しては、介入期間中のエストロゲン＋プロゲスチンの使用によりがん発生率の減少が示唆されたものの、延長期間からの追加追跡調査によりその差は統計的に有意となった。^[107] これらの知見は、エストロゲン＋プロゲスチンが子宮内膜がんと乳がんに及ぼす長期的な影響がまったく異なることを強調している。

2017年に発表された18年間の累積追跡分析によると、WHIホルモン療法試験に最初に参加した27,347人の閉経後女性のうち、エストロゲンとプロゲスチンの併用とエストロゲン単独の介入は、全死因、心血管疾患、または全癌死亡率のリスク増加または減少と関連していなかったことが判明しました。^[108]

注目すべきは、死亡率は、健康や生活の質に長期的な影響を及ぼす可能性のある非致死性のCVDや非致死性の癌イベントが含まれていないため、かなり限定的な概要であるということです。HTの開始を検討している閉経後女性とその臨床医は、致死的および非致死的イベントのリスクの完全な概要については、以前のWHI出版物を参照する必要があります。^[109]

食事変更介入は、約 20 年にわたる追跡調査を経て、新たな発見ももたらしました。食事介入期間 (中央値 8.1 年) 中、低脂肪食パターンは乳がん後の死亡率 (すべての原因による) の低下につながったことが判明しました (「通常の食事」群の 94 人に対して 40 人の死亡、HR 0.65、95% CI 0.45 ～ 0.94、P = .02)。中央値 16.1 年の累積追跡調査 (介入期間を含む) 後、さらに分析を行ったところ、この利点は持続していることがわかりました (「通常の食事」群の 443 人に対して 234 人の死亡、HR 0.82、95% CI 0.70 ～ 0.96、P = .01)。^[110] 19.6年間の累積追跡調査による最近の更新では、乳がん罹患後の死亡数（全死因死亡数）が継続的に減少していることが報告され（359人対652人、HR、0.85、95% CI、0.74～0.96、P = .01）、乳がんによる死亡数（乳がんとそれに続く乳がんに直接起因する死亡）が統計的に有意に減少したことが明らかになった（132人対251人、HR、0.79、95% CI、0.64～0.97、P = .02）。^[111]

食事変更介入の結果に関する最近の別の分析では、正常血圧で低脂肪食を摂取している女性（n = 23,248）の冠状動脈性心疾患（CHD）リスクが 30% 減少したことが示されました（介入期間中の CHD イベント数は 122 件対 256 件、HR 0.70、95% CI 0.56 ～ 0.87）。ベースラインで心血管疾患を患っていた参加者（n = 1,656）は、介入期間中および延長追跡期間中の両方で冠状動脈性心疾患を発症するリスクが高かった（それぞれ、CHD イベント数は 101 件対 116 件、HR 1.47、95% CI 1.12 ～ 1.93、および CHD イベント数は 36 件対 44 件、HR 1.61、95% CI 1.02 ～ 2.55）。 CVDの既往歴のある女性の増加は、ランダム化後の交絡によるものと考えられ、解釈が困難になった。食事介入群の女性は、比較群の女性よりも、ランダム化後にスタチンの使用（中止または開始）の変化を報告する傾向が高かった。^[112]

二次解析では、食事介入は糖尿病のリスクを増加させず、むしろ進行を遅らせるという結論が出ました。試験期間中、介入群の女性はインスリン療法の開始率が低かった（HR、0.74、95％CI、0.59〜0.94、P = 0.01）し、累積追跡調査でも低かった（HR、0.88、95％CI 0.78〜0.99、P = 0.04）。^[113]

介入試験の中止から10年以上経って行われたこれらの分析は、WHI研究によってもたらされた長期的な価値と投資収益率をさらに実証するのに役立っています。^[114]

2018年9月現在、WHIは3,154件の執筆提案を審査しており、そのうち1,725件が科学雑誌に掲載されている。^[115]

2013年にNHLBIが支援した外部臨床試験の分析によると、^[116] WHI研究の構成要素は文献で最も頻繁に引用されているものの一つであり、E+P試験はNHLBIが支援するすべての臨床試験の中で第1位であり、単独で年間平均812.5回の引用があります（WHI研究介入の年間平均引用数の合計は1233.3）。さらに、WHI研究の構成要素の知見は、研究の否定的な試験知見にもかかわらず、タイムリーに出版されたことが判明しました（詳細な知見についてはNEJM補足付録を参照）。

2015年、WHIの研究は臨床・トランスレーショナルサイエンス協会（ACTS）から2015年チームサイエンス賞を受賞しました。これは「WHIチームが研究の発見を臨床応用に、そして最終的には広範な臨床実践に応用することに成功したことが認められた」ものです。^{[117] [118]}

2016年4月、この種の研究団体としては最古かつ最大の米国癌学会（AACR）は、 20年以上にわたる研究が「世界中の女性医学の様相を一変させた」ことを評価して、WHI研究に2016年チームサイエンス賞^{[119] [120] [121]を授与した。 [122]}

WHI 試験は、遵守率の低さ、脱落率の高さ、一部の結果に対するリスク検出力の不十分さ、評価対象レジメンの少なさなどの制限があった。WHI の発表後、閉経期に入ったばかりの女性にその知見が適用できるかどうかについて論争が起こった。二重盲検法を適切に実施するために、この研究では、女性が閉経周辺期または閉経の症状がないことが条件だった。閉経の平均年齢は 51 歳であるため、この結果、平均年齢が 63 歳と高齢の研究対象集団となった。女性がホルモン療法を開始するかどうかを決定するのが通常である 50～54 歳の女性はわずか 3.5% であった。しかし、WHI データのさらなる分析により、閉経直後にホルモン療法を開始しても予防効果は得られないことが実証された。^{[123] [124]}

最も根本的な点として、WHI は MHT 使用の主な適応症である症状の緩和には対処していなかった。むしろ、HT コンポーネントの明示された目標は、閉経後女性における HT の長期的な心血管保護効果 (更年期症状の治療ではなく) をテストすることであり、これは血清脂質レベルを下げ、血管拡張を促進することでアテローム性動脈硬化性疾患を軽減するという点で、以前の観察研究によって裏付けられていた。^[125]内分泌学会の専門家の合意声明では、WHI 試験のエビデンスは、GRADE システム基準によるランダム化比較試験のエビデンスよりも軽視されたが、これは緩和要因、すなわち、脱落率の高さ、該当する女性グループ (閉経時に治療を開始する女性など) の適切な代表性の欠如、および以前のホルモン使用による影響の修正のためであった。^[126] しかし、WHI の結果を発表した雑誌の 1 つの編集者は、これを「画期的な」研究と呼んだ。^[127]二重盲検法は患者の除外基準に影響を及ぼし、研究結果の妥当性を制限した。参加者の大多数は白人で、やや太り気味で元喫煙者であり、これらの人口統計が引き起こす健康リスクを抱えている傾向があった。さらに、WHI研究の焦点は病気の予防であった。ほとんどの女性は病気の予防ではなく更年期障害の症状を治療するためにホルモン療法を受けるため、一般集団におけるホルモン療法のリスクと利点はWHIに含まれる女性のものとは異なる。これらの懸念にもかかわらず、WHI試験の当初の知見は評判の高い学術誌に受け入れられ、その後の研究データの再分析の精査にも耐えた。^{[128] [129]}

コミュニティにおける動脈硬化リスク (ARIC) 研究- 1987 年に開始された、米国の 4 つのコミュニティにおける 15,792 人の男性と女性を対象としたコホート研究で、動脈硬化の根本的な原因とその結果生じる臨床結果を特定することを目指しています。

ケアフィリー心臓病研究- 英国南ウェールズの小さな町から抽出された代表的な人口サンプルから抽出された2,512人の男性を対象としたコホート研究。^[130 ]この研究では幅広いデータを収集し、血管疾患、糖尿病、認知障害、認知症を予測するリスク要因と、健康的なライフスタイルを送ることの利点に焦点を当てています。^[131]（1979年～現在）。

フレーミングハム心臓研究-マサチューセッツ州フレーミングハムの住民を対象とした長期にわたる継続的な心血管研究(1948 年～現在)。

動脈硬化に関する多民族研究 (MESA) - 2000 年に開始された、米国の 6 つのコミュニティの約 6,000 人の男性と女性を対象としたコホート研究。心血管疾患の潜在的 (無症状) 特性、および臨床的な疾患状態への進行を予測するリスク要因を特定することを目的としています。

看護師健康研究- 女性登録看護師の健康に焦点を当てたコホート（3つのコホート：1976年と1989年、現在3番目のコホートが募集中^[132] ）研究。

• ジャック・ロスウ、WHI元代表