ワインレブケトン合成

ワインレブケトン合成またはワインレブ・ナームケトン合成は、有機化学で炭素-炭素結合を作るのに使われる化学反応である。1981年にスティーブン・M・ワインレブとスティーブン・ナームによってケトンを合成する方法として発見された。^[1]元々の反応は、酸塩化物をN , O-ジメチルヒドロキシルアミンで変換してワインレブ・ナームアミドを形成し、このアミドをグリニャール試薬や有機リチウム試薬などの有機金属試薬で処理するという、 2つの置換反応から成っていた。ナームとワインレブは、過剰量の水素化アルミニウムリチウムでアミドを還元することによるアルデヒドの合成も報告している（アミドの還元を参照）。

より一般的なアシル化合物に有機金属試薬を添加する方法に比べて、この方法の主な利点は、過剰添加という一般的な問題を回避できることです。これらの後者の反応では、入ってくる基の 2当量が付加されて、ケトンやアルデヒドではなくアルコールが形成されます。これは、求核剤の当量が厳密に制御されている場合でも発生します。

ワインレブ・ナームアミドは、それ以来、有機化学者によってケトンの合成の信頼できる方法として定期的に使用されるようになりました。これらの官能基は多くの天然物に存在し、確実に反応して新しい炭素-炭素結合を形成したり、他の官能基に変換したりできます。この方法は、マクロスフェリドAとB、^[2]アンフィジノリドJ、^[3]スピロファンギンAとBを含む多くの合成に使用されています^。[4]

ワインレブとナームは、ワインレブ-ナームアミドの反応で示される選択性を説明するために、当初次の反応機構を提案しました。彼らの提案は、有機金属試薬による求核付加の結果として形成される四面体中間体（下記A ）が、図に示すようにメトキシ基からのキレート化によって安定化されるというものでした。^[1]この中間体は低温でのみ安定であり、低温でのクエンチが必要です。

このキレート化は、四面体中間体の崩壊によって2回目の付加が可能になる過剰付加生成物の形成メカニズムとは対照的である。ワインレブのメカニズムの推測はすぐに学界に受け入れられたが、分光学的および速度論的分析によって確認されたのは2006年になってからであった。^[5]

上記のオリジナルの手順（敏感な基質との適合性に問題がある可能性がある）に加えて、ワインレブアミドはさまざまなアシル化合物から合成することができます。これらの手順の大部分は、市販の塩であるN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩[MeO(Me)NH•HCl]を使用しており、これは通常、遊離アミンよりも扱いやすいです。^[6]

エステルまたはラクトンをAlMe ₃またはAlMe ₂ Clで処理すると、対応するワインレブアミドが良好な収率で得られます。あるいは、イソプロピルマグネシウムクロリドなどの非求核性グリニャール試薬を使用して、エステルを添加する前にアミンを活性化することもできます。^[7]

様々なペプチドカップリング試薬も、カルボン酸からワインレブ・ナームアミドを調製するために使用することができます。この目的のために、様々なカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリフェニルホスフィンベースのカップリングが報告されています。^{[6] [7]}

最後に、スティーブン・バックヴァルトが報告したアミノカルボニル化反応は、アリールハロゲン化物を直接アリールワインレブ・ナームアミドに変換することを可能にする。^[8]

ワインレブ・ナームケトン合成の標準条件は、分子内の他の場所にあるさまざまな官能基、例えばα-ハロゲン置換、N-保護アミノ酸、α-β不飽和、シルイルエーテル、さまざまなラクタムやラクトン、スルホン酸塩、スルフィネート、ホスホネートエステルなどを許容することが知られている。^{[6] [7]}アミドと組み合わせてさまざまな求核剤を使用することができる。リチウム酸塩とグリニャール試薬が最も一般的に使用され、脂肪族、ビニル、アリール、アルキニル炭素求核剤の例が報告されている。しかし、塩基性が高い求核剤や立体障害のある求核剤では、メトキシド部分が脱離してホルムアルデヒドが放出される重大な副反応が発生する可能性がある。^[9]

それにもかかわらず、ワインレブ・ナームアミドは多くの合成において重要な役割を果たしており、さまざまなフラグメントの重要なカップリングパートナーとして機能しています。以下に示すのは、免疫抑制剤のマクロスフェリドファミリーのメンバーや抗生物質のスピロファンギンファミリーを含むいくつかの天然物質の合成におけるワインレブアミドの重要なステップです。^{[2] [3] [4]}

ヴァインレブ・ナームアミドとウィッティヒ試薬との反応は、水素化物試薬や有機金属化合物の添加に必要とされる厳しい条件を回避するために行われてきた。これによりN-メチル-N-メトキシエナミンが得られ、加水分解により対応するケトンまたはアルデヒドに変換される。^[10]

さらに、マグネシウム-ハロゲン交換とそれに続くアリール化をワンポットで行う方法が開発され、ワインレブ-ナームアミドの安定性が示され、アリールケトンの合成のための操作上簡単な方法が提供されました。^[11]

複数のワインレブ-ナームアミド官能基を持つより珍しい試薬も合成されており、CO2やα-ジケトンの合成子として機能している_。 [ 12 ] ^{[ 13]}

最後に、オックスフォード大学のスティーブン・G・デイヴィスは、ワインレブアミドの機能性とマイヤーズの擬似エフェドリン補助剤の機能性を組み合わせたキラル補助剤を設計し、ジアステレオ選択的なエノラートアルキル化とそれに続く対応するエナンチオ濃縮アルデヒドまたはケトンへの容易な切断を可能にした。^[14]

• N,O-ジメチルヒドロキシルアミン
• ケトン#合成