国連C-5

ネトリン/DCC受容体
ネトリン/DCC受容体
識別子
シンボル	ネトリン/DCC受容体
メンブラノーム	1137

UNC-5はUNC-6を含むネトリンの受容体です。ネトリンは軸索誘導に関与するタンパク質の一種です。UNC-5は反発を利用して軸索を誘導し、もう1つのネトリン受容体UNC-40は軸索をネトリン生成源に引き寄せます。^[1]

ネトリンの発見

ネトリンという用語は、 1990 年にCaenorhabditis elegansで行われた研究で初めて使用され、UNC-6 と呼ばれていました。^[2] 1994 年にげっ歯類で行われた研究では、ネトリンが誘導キューに不可欠であることが判明しました。UNC-6 の脊椎動物相同遺伝子であるネトリン-1 は、げっ歯類の胎児脊髄の腹側正中線に向かって移動する軸索の重要な誘導キューであることが判明しました。ネトリン-1 は、軸索誘導、細胞移動、形態形成、血管新生の機能を持つ、胚発生の重要な構成要素として特定されています。最新の研究では、動物で発現するネトリンには 5 種類あることが判明しています。UNC-5 の異所発現は、短距離または長距離の反発を引き起こす可能性があります。^[3]

軸索誘導

発達中の神経系における軸索の標的への誘導には、標的細胞から分泌される拡散性化学向性因子が関与していると考えられている。脊髄の腹側正中線にある底板細胞は、脊髄交連軸索の伸展を促進し、 in vitro でこれらの軸索を引き付ける拡散性因子を分泌する。^[4]最近の研究によると、いくつかの軸索誘導機構はすべての動物で高度に保存されているが、他の機構は一般的な意味では依然として保存されているものの、詳細な機構レベルでは大きな進化の分岐を示している。UNC-6 ネトリンとその受容体 UNC-5 の発現は、 C. elegansにおける先駆的軸索と移動細胞の誘導に必要である。^[5]ネトリンは、 2 つの異なる受容体を介して活性を伝達する軸索誘導分子である。 UNC-5 の機能は軸索をはじくことですが、もう 1 つの受容体 UNC-40 (または大腸がんにおける削除) は軸索を UNC-6 産生源に引き寄せます。抗体染色、遺伝子導入発現、マイクロアレイ解析などの方法により、UNC-5 が DA9 運動ニューロンで発現していることが確認されています。^[1]Caenorhabditis elegansの 8 対の化学感覚ニューロンは、化学感覚器官から入るフルオレセイン染料を取り込み、染料で満たされると、生きた動物でこれらのニューロンの突起と細胞体を蛍光顕微鏡で調べることができます。この技術を使用して、unc-33、unc-44、unc-51、unc-76、unc-106 の 5 つの遺伝子が特定されました。これらの遺伝子は、変異体のアンフィド軸索とファスミド軸索の成長に影響を与えることがわかりました。^[2]

細胞の移動

Caenorhabditis elegansの両性具有の遠位端細胞移動には 3 つの段階があり、前後軸と背腹軸を交互に移動する動きの方向によって区別されます。実験により、UNC-5 は第 2 移動段階と一致し、早期発現は UNC-6 依存的に方向転換することが示されている。^[6]これはまた、UNC-5 を制御するメカニズムが UNC-6 ネトリン誘導キュー応答性に重要であることを示しています。UNC-40 は通常、背腹軸に沿って軸索を誘導しますが、SAX-3 と組み合わさって前後軸に沿った細胞移動に影響を与えることができます。VAB-8 タンパク質は UNC-40 の上流制御因子として特定されており、軸索および細胞移動の極性のメカニズムを特定しています。^[7]

形成

成長

UNC-5 が DA9 のシナプス前成分の局在に必要かどうかを決定するための実験が行われました。25 °C で UNC-5 変異体動物の誤った局在欠陥に対する unc-5::intron::unc-5 トランスジーンの効果をテストしたところ、誤った局在欠陥の大幅な回復が観察されました。変異体動物では、腹側および背側の移動が妨げられますが、縦方向の動きには影響がありません。彼らは、トランスジーンがその温度で UNC-5 を生成できないため、この回復が 16 °C では起こらないことを発見しました。これは、誤った局在欠陥が DA9 が完全に発達した後に起こる L4幼虫期の温度変化によるものであることを示しているため、関連性があります。これは、UNC-5 が軸索を誘導する初期の成長段階にのみ必要であることを示唆しています。UNC-5 は、初期の分極と誘導とは独立して、GFP::RAB-3 の分極局在を維持するという新しい機能を示します。^{[1] UNC-6ネトリンが}シナプス前成分の局在に関する情報を提供しているかどうかを直接テストしたところ、興味深い発見がありました。egl-20::unc-6トランスジーンは、DA9背側軸索の拡大した無シナプス領域を作成します。彼らはさらに、拡大した無シナプス領域がUNC-5で部分的に修復されることを観察しました。これは、UNC-5がDA9で細胞自律的に作用して、シナプス前成分の異所性UNC-6排除を仲介することを示しています。UNC-6勾配は腹側で高く、背側で低く、 DA9の樹状突起と腹側軸索を囲んでいます。UNC-6は最近、 C.エレガンスの両性具有の神経細胞体の初期分極を引き起こすことが分かりました。この実験の結果は、UNC-6とUNC-5がDA9で2つの異なる機能を調整し、軸索誘導が完了した後にネトリンが発現することを示唆しています。 Wnt線維芽細胞増殖因子などの細胞外シグナルはシナプス形成を促進する可能性があり、これはシナプスパートナー間の接触からシナプス成分の組み立てが引き起こされるという従来のシナプス形成の考え方に反する。UNC-5などの阻害因子はシナプス成分の形成と維持に重要な役割を果たしている。^[1]

大人の表現

ラットの脊髄で行われた研究では、ネトリン-1、UNC-5ホモログのレベルが、胚で測定された低いレベルと比較して増加していることが観察されました。^[8]この研究から、ノーザンブロット分析によって複数のmRNA転写産物が検出されました。この発見は、ネトリン受容体が選択的スプライシングmRNAによってコード化されている可能性があることを示唆しています。胚の発達中に検出されたスプライスバリアントは1つだけですが、成体モデルでは2つあります。これらの結果から、UNC-5ホモログが成体脊髄におけるネトリン-1シグナル伝達の主な方法を構成していることが示唆されます。これは、ネトリン-1が成体脳で主要な役割を果たしており、治療への応用の可能性があることを示しています。^[要出典]

可塑性

成長円錐誘導と同様に、シナプス形成は UNC-5 によって、背側軸索の移動を阻止する UNC-6 勾配を介して指示されます。^[9]樹状突起フィロポディアはシナプス形成中に樹状突起の軸から伸び、シナプス前軸索に手を伸ばしているように見えます。軸索に付着しているように見えますが、完全なシナプス形成には細胞シグナル伝達が必要です。脊髄損傷後の軸索成長における UNC-5 の役割を決定するための実験が行われました。ネトリンは、皮質脊髄路投射および赤核脊髄路投射のニューロン、および損傷前後の脊髄の内因性ニューロンによって発現されています。in vitro試験では、脊髄からUNC-5受容体体を採取して、ミエリン内のネトリン-1 を中和します。これにより、UNC-5 を発現する脊髄運動ニューロンからの神経突起伸展が増加します。^[10]

UNC-129

UNC-129 は、C. elegansの形質転換成長因子ファミリーのリガンドであり、形質転換成長因子 β (TGF-β) をコードしています。UNC-6 と同様に、 C. elegans の背腹軸に沿って先駆軸索を誘導します。TGF-β は体壁筋の背側列でのみ発現し、腹側では発現していません。^[11]筋肉からの UNC-129 の異所性発現は、成長円錐と細胞の移動を阻害します。これは、UNC-129 が軸索誘導に必要な背腹極性の発現を媒介していることを示しています。最近の研究結果では、UNC-129 がUNC-6 の長距離反発誘導にも関与していることが示されています。 ^{[12]このメカニズムは、UNC-5 のみを阻害しながら UNC-40 シグナル伝達を強化します。これにより、}成長円錐がUNC-129 勾配を上るにつれて、UNC-6 に対する感受性が増加します。 UNC-129はCaenorhabditis elegansにおける軸索誘導と誘導細胞移動に必要な背腹極性情報の発現を媒介する。^[11]

樹状突起の自己回避

最近、樹状突起は重ならず、細胞特異的膜タンパク質が相互反発を引き起こすため、積極的に回避することが判明した。^[13]しかし、UNC-6シグナル伝達がない場合、樹状突起は互いに反発できなかった。この発見は、UNC-6が発達段階における軸索および樹状突起の誘導に重要であるという考えを裏付けている。自己回避にはUNC-6が必要であるが、UNC-6段階シグナルは必要ないことも知られている。腹側から背側のUNC-6勾配は発現に必要ではなく、樹状突起の自己回避はそのような勾配とは無関係である。UNC-40に結合するUNC-6は異なる特性を持ち、短距離誘導キューとして機能する。^[^要出典^]

脊椎動物のラミニン

ネトリンは脊椎動物のラミニンと同じ末端構造を共有しているが、関連性は最小限であると思われる。種を超えた基底膜アセンブリ、脊椎動物のラミニン-1 (α1β1γ1) とラミニン-10 (α5β1γ1) は、Caenorhabditis elegans の2つのラミニンと同様に、胚で発現され、基底膜アセンブリに不可欠である。基底アセンブリプロセス中、ラミニンはLNドメインを介して重合した後、Gドメインを介して細胞表面に固定される。ネトリンはこのプロセス中に異質LNドメイン相互作用に関与しており、これは構造は類似しているものの、2つのファミリーの機能は異なることを示唆している。^[14]

アプリケーション

腫瘍形成

ネトリン 1 とその受容体DCC および UNC-5 は、アポトーシスの誘導または抑制制御の新しいメカニズムを示しています。証拠によると、このシグナル伝達経路はヒトでは頻繁に不活性化されています。過去 15 年間、物議を醸すデータにより、DCC が実際に腫瘍抑制遺伝子であるかどうかを確実に証明することはできませんでした。しかし、DCC は細胞死を引き起こし、結腸直腸腫瘍形成に最近関与している分子であるネトリン 1 の受容体であるという最近の観察結果があります。脊髄の形成中に DCC とネトリン 1 が果たす確立された役割は、DCC の不活性化が腫瘍形成に重要な役割を果たすという立場に対するさらなる挑戦と見なすことができます。細胞内シグナル伝達における DCC の機能に関する最近の観察結果により、DCC の不活性化が癌に寄与する可能性があるという関心が再燃しています。データによると、ネトリンリガンドと関わると、DCC は下流のシグナル伝達経路を活性化する可能性があり、ネトリンが存在しない、または低レベルの環境では、DCC はアポトーシスを促進できます。ネトリン-1がその受容体に結合すると、腫瘍抑制因子p53依存性アポトーシスが阻害される。^[15]このような受容体は、リガンドが存在しない場合にアポトーシスを誘導する特性を共有しているため、リガンドに依存する細胞状態を作り出す。したがって、ネトリン-1はニューロンの化学向性因子であるだけでなく、生存因子でもある可能性がある。この発見は、ネトリン-1受容体経路が腫瘍形成に重要な役割を果たしていることを示す。^[^要出典^]

シュワン細胞

ネトリン-1がシュワン細胞の増殖に及ぼす影響を調べる研究が行われた。Unc5bはRT4神経鞘腫細胞と成体原発性シュワン細胞で発現する唯一の受容体であり、ネトリン-1とUnc5bは損傷した坐骨神経で発現していることが判明した。また、ネトリン-1誘導性シュワン細胞の増殖はRNAiによるUnc5b発現の特異的阻害によって阻害されることも判明した。これらのデータは、ネトリン-1が損傷した末梢神経のシュワン細胞の内因性栄養因子である可能性があることを示唆している。^[14]

参照

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さらに読む

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