マイケル・ロスバッシュ

マイケル・ロスバッシュ
2017年12月、ストックホルムで行われたノーベル賞記者会見でのマイケル・ロスバッシュ氏
生まれる	マイケル・モリス・ロスバッシュ ( 1944-03-07 )1944年3月7日（80歳） カンザスシティ、ミズーリ州、米国
母校	カリフォルニア工科大学 ( BS ) マサチューセッツ工科大学 ( MS、PhD )
配偶者	ナジャ・アボビッチ
受賞歴	グルーバー神経科学賞 （2009年） ノーベル生理学・医学賞 （2017年）
科学者としてのキャリア
フィールド	遺伝学 時間生物学
機関	エディンバラ大学 ブランダイス大学 ハワードヒューズ医学研究所
論文	ヘラ細胞における膜結合タンパク質合成 （1971）
博士課程の指導教員	シェルドン・ペンマン

マイケル・モリス・ロスバッシュ（1944年3月7日生まれ）は、アメリカの遺伝学者、時間生物学者です。ロスバッシュはブランダイス大学^[1]の教授および研究者であり、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員でもあります。ロスバッシュの研究グループは1984年にショウジョウバエの period遺伝子をクローン化し、1990年に概日時計の転写翻訳負のフィードバックループ^[2]を提唱しました。1998年に彼らは、最初に突然変異体の表現型を特定し、次に突然変異の背後にある遺伝学を決定することにより、順方向遺伝学の使用を通じてショウジョウバエの周期遺伝子、時計遺伝子、およびクリプトクロム光受容体を発見しました。ロスバッシュは2003年に米国科学アカデミーに選出された。マイケル・W・ヤングとジェフリー・C・ホールとともに、「概日リズムを制御する分子メカニズムの発見」により2017年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。^{[3] [4]}

マイケル・ロスバッシュはミズーリ州カンザスシティで生まれた。両親のヒルデとアルフレッド・ロスバッシュは1938年にナ​​チスドイツから逃れてきたユダヤ人難民だった。 ^[5]父親はカントル（ユダヤ教では礼拝で聖歌を歌う人）だった。ロスバッシュの家族は彼が2歳の時にボストンに引っ越し、それ以来 彼は熱狂的なレッドソックスファンである。

ロスバッシュは当初、数学に興味を持っていたが、カリフォルニア工科大学（Caltech）の学部生物学コースとノーマン・デイビッドソンの研究室での夏の研究が彼を生物学研究へと導いた。ロスバッシュは1965年にCaltechで化学の学位を取得して卒業し、フルブライト奨学金を得てパリの物理化学生物学研究所で1年間過ごし、1970年にマサチューセッツ工科大学でシェルドン・ペンマンの指導の下で生物物理学の博士号を取得した。エディンバラ大学で遺伝学の博士研究員として3年間過ごした後、ロスバッシュは1974年に ブランダ​​イス大学の教授陣に加わった。

ロスバッシュは科学者仲間のナジャ・アボビッチと結婚しており、パウラという継娘とターニャという娘がいる。^[6]

ロスバッシュの研究は当初、 mRNAの代謝と処理に焦点を当てていた。mRNAはDNAとタンパク質を分子レベルで結びつけるものである。ブランダイス大学に着任後、ロスバッシュは同僚のジェフリー・ホール^[7]と共同研究を行い、体内時計の概日リズムに対する遺伝的影響を調査した。彼らは活動と休息のパターンを研究するためにキイロショウジョウバエを使った。1984年、ロスバッシュとホールは最初のショウジョウバエの時計遺伝子、periodをクローン化した。ポスドク研究員のポール・ハーディンの研究でperiod mRNAと関連タンパク質(PER)のレベルが概日周期中に変動することを発見した後、彼らは1990年に概日時計の基礎として転写翻訳負のフィードバックループ(TTFL)モデルを提案した。^[8]この提案に続いて、彼らは時計の他の部分を構成する要素を検討した。1998年5月、ロスバッシュらは、体内時計の概日リズムに対する遺伝的影響について研究した。ロスバッシュらは、哺乳類のClockの相同遺伝子を発見した。これはperとtimの転写を活性化するのと同じ機能を果たし、dClockと名付けられた。^{[9]また、1998年5月には、ロスバッシュらが}ショウジョウバエで哺乳類のbmal1遺伝子の相同遺伝子である時計遺伝子cycleを発見した。^[10] 1998年11月には、ロスバッシュらがショウジョウバエのcry ^b変異体を発見し、クリプトクロムタンパク質が概日リズムの光受容に関与しているという結論に至った。^[11]

• 1984年:ショウジョウバエの period遺伝子のクローン化
• 1990年：概日時計の転写翻訳負のフィードバックループ^[2]を提案
• 1998年：ショウジョウバエの時計遺伝子を発見
• 1998年：ショウジョウバエの周期遺伝子を特定
• 1998年:ショウジョウバエの概日リズム光受容体としてクリプトクロムを特定
• 1999年: LN _{Vニューロンが}ショウジョウバエの概日リズムの主要ペースメーカーであると特定

ロスバッシュはマサチューセッツ工科大学の大学院生としてmRNA処理の研究を始めた。サッカロミセス・セレビシエにおける彼の研究は、酵素、タンパク質、細胞内小器官、そしてそれらがmRNAをタンパク質に翻訳するために特定の順序でmRNAに収束することを明らかにし、このプロセスの失敗はアルツハイマー病などの病気と関連していることから、この研究は病気のより良い理解と治療に不可欠である。^[12]

1990 年、ロスバッシュ、ホール、ハーディンは、ショウジョウバエの概日時計における period 遺伝子 (per) の役割を発見しました。彼らは、PER タンパク質レベルが明暗サイクルで変動し、これらの変動が恒常的な暗闇でも持続することを発見しました。同様に、per mRNA の豊富さも、明暗サイクルに同調するリズミカルな発現を示します。ハエの頭部では、per mRNA レベルは、12 時間明暗サイクルと恒常的な暗闇サイクルの両方で変動します。Per mRNA レベルは主観的な夜の始まりにピークに達し、その約 6 時間後に PER タンパク質レベルがピークに達しました。変異した per 遺伝子は、per mRNA のサイクルに影響を与えました。この実験データから、ロスバッシュ、ホール、ハーディンは、PER タンパク質がper mRNA レベルを制御する負のフィードバックループ^{[2]に関与しており、この転写翻訳フィードバック ループが}ショウジョウバエの概日時計の中心的な特徴であるという仮説を立てました。 ^[8]

彼らはまた、他の2つの単一ミスセンス周期変異、per ^Sとper ^L1も調べた。これらの変異は、野生型のper ^{+ハエと比較して、夕方の活動のピークをそれぞれ早く、遅くする。彼らは、per S}とper ^L1のRNAレベルも明確なリズムを示すことを発見した。運動活動と同様に、ピーク発現はper ^Sでは早く、per ^L1では遅くシフトしている。^[8]

彼らは、period ⁰ヌル変異ハエを7.2kbの機能的なper DNA片で形質転換し、per ⁰座位と新しい座位でper mRNAレベルを測定した。形質転換後、per mRNAレベルは元の座位と新しい座位の両方で周期的であった。per ⁰座位は正常なper mRNAを転写し、正常なPERタンパク質を翻訳することができた。これは、7.2kbのper DNA片から転写および翻訳された機能的なPERタンパク質によって周期性が回復されたことを意味する。新しい座位でのPERタンパク質レベルの循環が元のper ⁰座位でのper mRNAレベルの循環を指示するためにフィードバックするフィードバックループが働いている。^[8] 1992年、ロスバッシュは再びジェフリー・ホールおよびポール・ハーディンと共同で、TTFLのメカニズムをより詳しく調べた。彼らは特にperiod mRNAレベルの変動の調節について疑問に思い、per mRNAレベルが転写によって調節されていることを発見した。これは、前駆体RNAが成熟転写産物と同じ位相でサイクルし、ツァイトゲーバー時間（ZT）に関して振動するという証拠によって裏付けられました。転写制御の他の証拠は、遺伝子プロモーターが異種mRNAにサイクルを与えるのに十分であるということです。^[13]

Akhilesh Reddyグループは、さまざまな偏りのないオミクス技術 (RNA シーケンシング、プロテオミクス、メタボロミクス) を用いて、ショウジョウバエS2 細胞が概日リズムの分子リズムを示すことを明らかにしました。^{[14]これらの細胞は、} perやtimなどの既知の「時計遺伝子」を発現しません。^{[14] [15] [16]} PER および TIM タンパク質を細胞に導入しても、PER および TIM タンパク質の存在量またはリン酸化によって読み取られるこれらの細胞のリズムは発生しません。^{[16] [17]}そのため、これらの細胞はこれまでハエの分野では「時計のない」細胞とみなされていました。^{[17] [16]}これらの発見は、ハエの時計仕掛けの TTFL モデルでは概日リズムの生成を説明できないことを実証した上記の研究を裏付けています。^[14]

以前発見されたマウス遺伝子Clockの相同遺伝子と思われるものが、 Jrk変異によって定義されるショウジョウバエ遺伝子のクローニングによって Rosbash らによって特定されました。この遺伝子は、ショウジョウバエClockと名付けられました。dClock はperおよびtim E ボックスと直接相互作用し、これらの遺伝子の概日リズム転写に寄与することが示されています。Jrk 変異は per および tim の転写サイクルを妨害します。また、ホモ接合変異体では一定の暗闇で完全に不規則な行動が見られ、ヘテロ接合体では約半数が不規則な行動を示しました。Jrk ホモ接合体は、per および tim mRNA および PER および TIM タンパク質を、サイクルを起こさずに低く発現しました。このことから、Jrk の行動の不規則性は per および tim の転写の欠陥によるものであると結論付けられました。これは、dClock が per および tim の転写活性化に関与していることを示しました。^[9]

1998年、ロスバッシュらは哺乳類のBmal1遺伝子の相同遺伝子である新しい時計遺伝子cycleを発見した。ホモ接合のcycle ⁰変異体は運動活動に不規則性があり、ヘテロ接合のcycle ⁰ /+ハエは周期が変化した強力なリズムを示す。ウェスタンブロット分析により、ホモ接合のcycle ⁰変異体はPERとTIMタンパク質が非常に少なく、perとtimのmRNAレベルも低いことが示された。これは、cycleの欠如がperとtim遺伝子の転写の減少につながることを示している。減数分裂マッピングにより、cycは3番目の染色体上に位置付けられた。彼らはcycにbHLH-PASドメインを発見し、タンパク質結合とDNA結合機能を示した。^[10]

1998年、ロスバッシュらは、クリプトクロム遺伝子のヌル変異により、perおよびtim mRNAのレベルが平坦で振動しないショウジョウバエの変異体を発見した。この変異はcry ^baby、またはcry ^bと名付けられた。cry ^b変異体が明暗周期に同期できないことは、クリプトクロムの正常な機能が概日リズムの光受容に関係していることを示している。^[11]

ショウジョウバエでは、背側 (LN _d ) および腹側 (LN _V ) ニューロンを含む特定の側方ニューロン (LN) が概日リズムに重要であることが示されています。LN _Vニューロンは PDF (色素分散因子) を発現しますが、これは当初時計出力信号であると仮定されていました。pdf 神経ペプチド遺伝子の変異体 (pdf ⁰¹ ) および LN _Vを選択的に除去したハエは、同様の行動反応を示しました。どちらも外部の光刺激に同調しましたが、一定の条件ではほとんど無リズムでした。いずれの場合も、一部のハエは弱い自由走行リズムを示しました。これらの結果から、研究者は LN _Vニューロンが重要な概日リズムメーカーニューロンであり、PDF が主要な概日リズム伝達物質であると信じるようになりました。^[18]

近年、ロスバッシュは概日リズムの脳神経細胞的側面に取り組んでいる。解剖学的に異なる 7 つの神経細胞群が特定されており、いずれも中核時計遺伝子を発現している。しかし、mRNA は概日リズムと神経細胞特異的な方法で発現しているようで、彼の研究室はこれが特定の神経細胞群の異なる機能に関係しているかどうかを調べることに興味を持っている。彼はまた、特定の神経細胞群に対する光の影響を研究し、あるサブグループは点灯中の光 (夜明け) に敏感で、別のサブグループは消灯中の光 (夕暮れ) に敏感であることを発見した。夜明けの細胞は覚醒を促進し、夕暮れの細胞は睡眠を促進することがわかっている。^[19]

現在、ロスバッシュはmRNAの処理と概日リズムの基礎となる遺伝的メカニズムの研究を続けています。また、科学者としての人生についての面白い考察も発表しています。^[20]

• ブランダイス国立行動ゲノムセンター所長^[21]
• ピーター・グルーバー神経科学寄付講座の初代開設^[22]
• Hypnion社の共同創設者および科学諮問委員会メンバー^[23]
• 国立衛生研究所睡眠障害センター諮問委員会委員^[24]
• NSF生物学的タイミングセンター会員
• ハワード・ヒューズ医学研究所研究員（1989年～現在）
• アメリカ科学振興協会フェロー（2007年）
• 米国科学アカデミー会員（2003年）
• アメリカ芸術科学アカデミー会員（1997年）
• グッゲンハイムフェロー（1989–1990）^[25]
• ヘレン・ヘイ・ホイットニーフェロー（1971–1974）^[26]
• フルブライトフェロー（1965–1966）^[27]

• ノーベル生理学・医学賞（2017年）^[28]
• 第12回ワイリー生物医学賞（2013年） ^[29]
• マスリー賞（2012年）^[30]
• カナダガードナー国際賞（2012年）^[31]
• コロンビア大学ルイザ・グロス・ホロウィッツ賞（2011年）^[27]
• グルーバー神経科学賞（2009年）^[32]
• アショフの法則（2008）^[32]
• カリフォルニア工科大学優秀卒業生賞（2001年）^[33]
• NIH研究キャリア開発賞（1976-1980）^[32]

• 概日リズム
• 概日時計
• 期間（遺伝子）
• ユダヤ人ノーベル賞受賞者リスト

• 2000 科学に関するホリデー レクチャー – 時計仕掛けの遺伝子: 生物学的時間における発見
• ショウジョウバエの概日時計の根底にある振動メカニズム
• Nobelprize.org の Michael Rosbash 氏2017年12月7日のノーベル賞受賞講演「概日時計、転写フィードバック、遺伝子発現の調節」を含む