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シェルテリン（テロソームとも呼ばれる）は、多くの真核生物のテロメアをDNA 修復機構から保護し、テロメラーゼ活性を調節することが知られているタンパク質複合体です。哺乳類やその他の脊椎動物では、テロメア DNA は、3'-AATCCC-5'（C 鎖）補完配列とともに繰り返される二本鎖 5'-TTAGGG-3'（G 鎖）配列（ヒトでは 2～15キロベース）で構成され、50～400ヌクレオチドの3'（G 鎖）オーバーハングで終わります。[1] [2]テロメアの最後の二本鎖部分の多くは T ループ（テロメア ループ）を形成し、3'（G 鎖）オーバーハングに侵入されて小さなD ループ（置換ループ）を形成します。[1] [3]
シェルタリンの不在によりテロメアのキャップが外れ、損傷シグナル伝達経路が活性化され [ 4] 、非相同末端結合（NHEJ）、相同組換え修復（HDR）[5]、末端間融合[6] 、ゲノム不安定性[6] 、 老化、またはアポトーシス[7]につながる可能性があります。
サブユニット
シェルテリンにはTRF1、TRF2、POT1、RAP1、TIN2、TPP1の6つのサブユニットがあります。[8]これらはより小さなサブセットで機能し、テロメアの長さを調節したり、テロメアを保護したりします。マウスとヒトの細胞では、TRF1、TRF2、TIN2、RAP1はTPP1とPOT1の約10倍豊富です。[9]
- TRF1（テロメア反復結合因子1）：TRF1はホモ二量体タンパク質[1]で、テロメアの二本鎖TTAGGG領域に結合します。TRF1はTRF2とともに、通常はテロメラーゼがテロメアにテロメア単位を追加するのを防ぎます。[10]しかし、テロメアを長くする必要がある場合、TRF1はヘリカーゼをリクルートし[11] 、タンキラーゼと相互作用して[12] 、そのプロセスを促進します。TRF1は幹細胞で高度に発現しており、人工多能性幹細胞の生成に不可欠です。[13] TRF1は、がんの幹細胞特性のために、ヒトおよびマウスの脳腫瘍である多形性神経膠芽腫（GBM）でアップレギュレーションされています。 [14]脳腫瘍である神経膠芽腫のマウスモデルでのTRF1の遺伝子除去と化学的阻害、および培養されたヒトGBM細胞の化学的阻害により、腫瘍の増殖が抑制されました。[14] TRF1レベルはヒトおよびマウスにおいて加齢とともに減少する。[15 ]遺伝子治療（AAV9送達）によってマウスのTRF1を増加させると、記憶力やその他の健康寿命の指標が改善された。[15]逆に、 PI3K/AKT経路の阻害はTRF1を減少させ、テロメア誘発性DNA損傷をもたらす。[16] TRF1はPINX1をリクルートしてテロメラーゼによるテロメア伸長を阻害する可能性がある。[7]
- TRF2（テロメア反復結合因子2）TRF2は構造的にTRF1に関連しており、Tループの形成を助けます。[6] TRF2はホモ二量体タンパク質[1]で、テロメアの二本鎖TTAGGG領域に結合し、二本鎖DNA切断の認識を防ぎます。[17] TRF2の 過剰発現はテロメアの短縮につながります。[6] TRF2の喪失はTループの喪失につながり、p53またはATMを介したアポトーシスを活性化する可能性があります。[18]
- TRF1とTRF2はともに、他の4つのサブユニットをテロメアにリクルートします。[19] TRF1とTRF2はともにテロメアの複製と複製フォークの停止防止に関与しています。[19]運動は白血球と内皮細胞の両方でTRF1とTRF2の両方をアップレギュレーションし、それによってアポトーシスを防ぐことが示されています。[20]
- RAP1（リプレッサー/アクティベータータンパク質1）：RAP1はTRF2に関連する安定化タンパク質である。[21] RAP1はDNA修復を阻害する。[22]
- POT1（テロメア1の保護）：POT1には、 POT1を一本鎖DNAに結合するOBフォールド（オリゴヌクレオチド/オリゴ糖結合）が含まれており、[23]テロメアDNAの一本鎖TTAGGG領域に対する親和性を高めます。POT1は、テロメアを安定化するDループの形成を助けます。[12] POT1は、この一本鎖DNAがヌクレアーゼ によって分解されるのを防ぎ、3' Gオーバーハングを保護します。[8] POT1は、 ATRを介したDNA修復を抑制します。[6]ヒトはPOT1を1つしか持っていませんが、マウスはPOT1aとPOT1bを持っています。[24] POT1aはテロメアでのDNA損傷修復を阻害し、POT1bはテロメアの一本鎖DNAの長さを調節します。[12]
- TPP1 : TPP1 は POT1 と関連したタンパク質で、ACD (遺伝子)によってコードされています。TPP1 の喪失は POT1 機能の障害につながります。[7] テロメアを長くする場合、TPP1 はテロメラーゼをテロメアにリクルートする中心的な因子です。[25] TPP1 はテロメラーゼと直接接触する唯一のシェルターリンタンパク質です。[26] TPP1 は POT1 の存在下でテロメラーゼの進行を促進します。[6]しかし、CST 複合体との相互作用により、テロメラーゼによる過剰なテロメアの伸長が制限されます。[6] TPP1 ( ACD ) をコードする遺伝子は、トリペプチジルペプチダーゼ Iをコードする 11 番染色体上の無関係な TPP1 遺伝子とは異なります。[27]
- TIN2（TRF1およびTRF2相互作用核タンパク質2）TIN2はTRF1、TRF2、およびTPP1-POT1複合体に結合する安定化タンパク質です。[28]これにより、二本鎖DNAに結合したユニットと一本鎖DNAに結合したユニットが橋渡しされます。[7] TIN2はテロメラーゼ活性に影響を与えるようですが、その酵素と直接接触することはありません。[26]
抑圧のDNA修復メカニズム
シェルターリンが抑制する DNA 損傷シグナル伝達経路は主に 2 つあります。POT1によってブロックされるATR キナーゼ経路と、 TRF2 によってブロックされるATM キナーゼ経路です。[1] ATR キナーゼ経路では、ATR と ATRIP が一本鎖 DNA の存在を感知し、細胞周期停止につながるリン酸化カスケードを引き起こします。このシグナルを防ぐために、POT1 はテロメア DNA の一本鎖領域を「シェルター」にします。ATM キナーゼ経路は、ATM および二重鎖切断を感知する他のタンパク質から始まり、同様に細胞周期停止で終わります。POT1 が一本鎖領域を隠すのと同様に、TRF2 もテロメアの末端を隠す可能性があります。別の理論では、下流のシグナルをブロックすることが提案されています。これは、時間の経過とともに細胞の動的不安定性につながります。
TIN2とTRF2は独立してDNA修復酵素PARP1のテロメアへの蓄積を阻害する。[9]
Tループの構造はNHEJを防ぐ可能性がある。[1] NHEJが発生するには、Kuヘテロダイマーが染色体の末端に結合できなければならない。別の理論では、以前に提案されたメカニズム、すなわちTRF2がテロメアの末端を隠すというメカニズムが提唱されている。[7]
種の違い
ほとんどの真核生物では、テロメアの維持に少なくとも4つの因子が寄与している：テロメラーゼ、シェルターリン、TERRA、CST複合体。[29] 分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）はテロメアの保護と維持のためのシェルターリン複合体を持っているが、出芽酵母 （Saccharomyces cerevisiae）ではこの機能はCST複合体によって行われている。[30] 分裂酵母では、Rap1とPot1は保存されているが、Tpz1はTPP1の相同遺伝子であり、Taz1はTRF1とTRF2の相同遺伝子である。[31]
植物には、シェルターリンまたはCST複合体に似たさまざまなテロメア保護タンパク質が含まれています。[32]
ショウジョウバエであるDrosophila melanogasterはシェルタリンとテロメラーゼの両方を欠いているが、代わりにレトロトランスポゾンを使ってテロメアを維持している。[33]
シェルタリンタンパク質の非テロメア機能
TIN2はミトコンドリアに局在し、解糖を促進する。[34]ヒト癌細胞におけるTIN2の喪失は、解糖の減少と酸化的リン酸化の増加をもたらした。[6]
RAP1は転写を制御し、NF-κBシグナル伝達に影響を与える。[11]
参照
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