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DNA複製ストレスとは、ゲノムがさまざまなストレスにさらされている細胞の状態を指します。複製ストレスに寄与するイベントはDNA複製中に発生し、複製フォークの停止につながる可能性があります。[1]
複製ストレスに寄与するイベントは数多くあり、その中には次のようなものがある：[2]
- リボヌクレオチドの誤取り込み
- 異常なDNA構造
- 複製と転写の衝突
- 必須複製因子の不足
- 一般的な脆弱なサイト
- がん遺伝子の過剰発現または恒常的活性化
- クロマチンのアクセス不能
ATMとATRは複製ストレスを軽減するタンパク質です。[3]具体的には、 DNA損傷によってリクルートされ活性化されるキナーゼです。 [1] [2]これらの調節タンパク質が複製フォークを安定化できない場合、停止した複製フォークは崩壊する可能性があります。[4]これが起こると、損傷したDNA末端を修復するためにフォークの再構築が開始されます。[4]
レプリケーションフォーク
複製フォークは、DNA複製の活動に影響を与えるタンパク質のグループで構成されています。複製フォークが停止するには、細胞が一定数の停止したフォークと停止長を持っている必要があります。複製フォークは、互いにリンクしているヘリカーゼとポリメラーゼの活動の停止により特に一時停止します。この状況では、フォーク保護複合体（FPC）がリクルートされ、このリンクを維持するのに役立ちます。[5]
フォーク構造を停止して維持することに加えて、タンパク質リン酸化は複製再開のためのシグナルカスケードも作成します。FPCの一部であるタンパク質Mrc1は、カスケード全体のキナーゼと相互作用してチェックポイントシグナルを伝達します。これらのキナーゼが失われると（複製ストレスにより）、複製の再開に必要な過剰なssDNAが生成されます。[6]
レプリケーションブロックの削除
DNA鎖間架橋（ICL）は、複製フォークの進行を阻害することで複製ストレスを引き起こす。この阻害により、DNA鎖分離が失敗し、複製フォークが停止する。ICLの修復は、連続切断と相同組み換えによって達成できる。脊椎動物細胞では、ICLを含むクロマチンテンプレートの複製により、90を超えるDNA修復因子とゲノム維持因子のリクルートが引き起こされる。[7] 停止した複製フォークにリクルートされたタンパク質の分析により、複製ストレス応答に関与するDNA修復因子の特定のセットが明らかになった。[7] これらのタンパク質のうち、SLF1とSLF2は、SMC5 / 6 DNA修復タンパク質複合体をRAD18に物理的にリンクすることが判明した。SMC5/6複合体は相同組み換えに使用され、RAD18との結合により、DNA損傷部位のユビキチン化産物にSMC5/6がリクルートされる可能性がある。
複製結合修復
複製フォークの進行を維持するためにレプリソームと連携して損傷した DNA を処理するメカニズムは、複製連動修復の例であると考えられています。上記のDNA 鎖間架橋の修復に加えて、損傷の性質と場所に応じて、重複した層で動作する複数の DNA 修復プロセスが欠陥のあるサイトにリクルートされます。これらの修復プロセスには、(1)誤って取り込まれた塩基の除去、(2) 誤って取り込まれたリボヌクレオチドの除去、(3) 複製ポリメラーゼをブロックする損傷した塩基 (例: 酸化またはメチル化された塩基) の除去、(4) DNA-タンパク質架橋の除去、および (5) 二本鎖切断の除去が含まれます。[8]このような修復経路は、停止した複製フォークを分解から保護し、壊れたフォークを再開できるようにする働きがありますが、欠陥があると複製ストレスを引き起こす可能性があります。
一本鎖切断の修復
一本鎖切断は、内因性DNA損傷の最も一般的な形態の1つです。[9]リーディング鎖切断での複製フォークの崩壊により、切除された一本鎖末端の二本鎖切断が生成され、相同組換え によって修復されます。[9]
因果関係
複製ストレスは、ゲノムに定期的に導入される様々な内因性および外因性のストレスによって引き起こされます。[10]これらのストレスには、DNA損傷、クロマチンの過剰な圧縮（レプリソームへのアクセスの防止）、がん遺伝子の過剰発現、[11]または複製が困難なゲノム構造が含まれますが、これらに限定されません。 [1] [2]複製ストレスは、ゲノム不安定性、がん、および老化につながる可能性があります。[12] [13]協調されていない複製と転写の競合と予定外のRループの蓄積が重要な原因です。[14]
特定のイベント
ゲノム不安定性につながるイベントは、有糸分裂前の細胞周期、具体的にはS期に発生します。この期の乱れは、次の有糸分裂期に不正確な染色体分離などの悪影響を及ぼします。[10] S期の損傷の原因となる2つのプロセスは、発癌性活性化と腫瘍抑制因子の不活性化です。どちらもG1期からS期への移行を加速し、DNA複製成分の量が不十分になることが示されています。これらの損失はDNA損傷応答（DDR）に寄与する可能性があります。複製ストレスは、通常DNA修復システムを欠く発癌の指標となる特性です。[15] [16] G1期の生理学的に短い期間は、初期胚発生中の高速複製前駆細胞に典型的に見られます。[17]
がんへの応用
通常の複製ストレスは低レベルから中程度のレベルで発生し、ゲノム不安定性を誘発し、腫瘍形成や癌の進行につながる可能性があります。[18]しかし、高レベルの複製ストレスは癌細胞を死滅させることが示されています。
ある研究では、研究者らは、高レベルの複製ストレスを誘発することによる癌細胞への影響を調べようとしました。その結果、チェックポイントのさらなる喪失により、複製ストレスがより高いレベルに増加することが示されました。この変化により、癌細胞のDNA複製は、有糸分裂期に入るときに不完全または不正確になる可能性があり、最終的には有糸分裂破局による細胞死につながる可能性があります。[15]
別の研究では、複製ストレスがAPOBEC3Bの活性にどのように影響するかが調べられました。APOBEC3（アポリポタンパク質B mRNA編集酵素、触媒ポリペプチド様3）は、さまざまながん種でがんゲノムを変異させることがわかっています。この研究の結果は、発がんシグナル伝達を弱めたり、DNA複製ストレスを強めたりすることで発がん性を変化させることができ、治療的に操作できることを示しています。[19]
参考文献
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