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鍋島氏には35万7000石の石高が割り当てられ、これは徳川時代を通じて一定であった。徳川幕府は鍋島氏に「松平」という姓と将軍名の一漢字の使用を儀礼的に認め、勝重の長男である鍋島忠直から始まる歴代大名全員にその名を継承させた。この藩は朝鮮半島に近く、幕府の首都である江戸からは遠く離れていたため、貿易関係も相まって、この地域に大きな外国の影響をもたらした。朝鮮半島との繋がりから、この地域は陶磁器の生産と技術の中心地となり、ヨーロッパへの重要な輸出品である伊万里焼で有名になった。しかし、名目上の藩の石高は35万7000石であったものの、鍋島氏が後継者確保のために分家を長とする三つの分藩（蓮野池藩、荻藩、鹿島藩）を設けていたため、大名の実際の石高はわずか6万石であった。さらに、鍋島氏の四つの分家（白石、川久保、村田、久保田）と龍造寺氏の四つの分家（多久、武雄、諫早、須古）には多額の旗本が支給された。

しかしながら、龍造寺の残党は時折姿を現し、鍋島藩の権力基盤を脅かすこともあった。龍造寺一族は藩政において要職に就くことが多かったものの、独立藩としての地位回復を目指す龍造寺の試みは幕府によって阻まれた。

この地域には相当数のキリシタン人が居住しており、彼らは有名な島原の乱（1637～1638年）で抗議活動を行った。

佐賀藩は長崎に近かったため、1631年に幕府は佐賀藩に対し、福岡藩と毎年交代で長崎の警備に兵を派遣するよう命じた。その見返りとして、佐賀藩は参勤交代の義務を軽減され、江戸での勤務期間が通常の2年間から2年間のうち約3ヶ月に短縮された。それでもかなりの費用がかかり、佐賀藩は港の防衛に派遣する武士の数を減らすことで損失を減らそうとすることもあった。1808年、ナポレオン戦争中に、イギリスのフリゲート艦が長崎に侵攻し、オランダの交易拠点の引き渡しを要求したファエトン号事件が発生した。しかし、佐賀藩は許可なく警備兵を減らしていたため（義務の1000人ではなく、わずか100人の佐賀の武士しか配置されていなかった）、幕府はイギリス艦の要求に屈せざるを得ず、佐賀藩の義務不履行を厳しく叱責した。 1828年のシーボルト台風による死者数が約1万人に達し、領地を取り巻く状況はさらに悪化し、領地の財政は破綻寸前となった。

第10代 大名鍋島直政（寛相）は、中国でのアヘン戦争について知るため、オランダの軍艦パレンバンを訪れ、西洋の軍事技術の必要性を再確認した。^{[ 7 ]}彼は領地の行政を改革し、西洋の技術を採用することを決意した。特に、彼は大規模な組織改革を行い、官僚の数を5分の2に減らし、農民の保護と育成に尽力するとともに、陶器、茶、石炭などの産業を発展させ、貿易を行い、領地の財政を改善した。また、彼は鉄鋼精錬、蒸気機関、大砲などの西洋技術の研究のための組織を設立し、これらの研究に領地の努力を向け、この時代で最も近代的な領地の1つとなった。こうして佐賀は1849年に日本初の製鉄所の建設に着手し、3年後の1852年には佐賀城近くの田布で反射炉を初めて使用した。 ^{[ 8 ]}その後、藩はこの地に工業技術研究所である精煉方を設立した。

1853年、ロシアのエフフィミー・プチャチン提督が長崎港に到着し、日本人に対して初めて蒸気機関車のデモンストレーションを行った。石黒博次、中村喜助、田中久重らは、独自の蒸気機関車や蒸気船の製造を試みた最初の日本人技術者であった。彼らは2番目の反射炉を建設した。

幕府が大型船建造の規制を緩和すると、オランダに発注が行われた。佐賀では日本の造船業が再興し、日本初の蒸気船である龍風丸が進水した。 1855年には長崎海軍訓練所が設立され、最初の学生は佐賀出身であった。その後、1858年には有明海 の北側の入り江に三越海軍ドックが建設された。^{[ a ]}

1866年までに、イギリスのアームストロング・ホイットワース砲の導入により、長崎の艦隊は日本初の西洋式（「近代」）海軍となった。品川の防衛砲台にも佐賀から大砲が供給された。佐賀藩はパリ万国博覧会（1867年）にも出展した。日本の技術と軍事の発展に大きく貢献し、その成果の多くを保有していた佐賀藩は幕府の注目を集め、幕府は佐賀藩を厳しく監視していた。佐賀藩は政治情勢について明確な立場を取ることを拒否し、藩の武士が他藩の武士と交流することを禁じた。しかし、1867年後半、佐賀藩は土佐藩、薩摩藩、長州藩と共に幕府に反旗を翻した。

戊辰戦争において、佐賀は北陸街道を北進する軍の先鋒を担い、佐賀藩の武士たちは上野の戦いをはじめとする様々な戦いで幕府軍と戦った。その結果、後に成立した明治政府には、江藤新平、大熊重信、大木隆斗、佐野恒臣など、佐賀出身の人物が数多く名を連ねることになった。

封建領地は1871年に廃止され、鍋島氏は新たな家臣制度の下で「侯爵」の称号を与えられた。領地は佐賀県と長崎県に分割された。

藩の不満を抱えた元武士たちは、明治政府による朝鮮侵略をめぐる争いや、地位と俸禄の喪失に幻滅し、 1874年に佐賀の乱を起こしたが、これはすぐに鎮圧された。

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• 柳沢保恵（やなぎさわ やすとし） -第一生命の創業者（1902年 - 現在）
• 柳沢保承-太平洋海上火災保険の創立者の一人(太平洋海上火災保険、1919年 - 1944年)