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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(2 S ,3 S )-2-アミノオクタデカン-1,3-ジオール | |
| その他の名前
(−)-トレオ-ジヒドロスフィンゴシン; ( 2S ,3S ) -2-アミノ-1,3-オクタデカンジオール; L -(−)-トレオ-スフィンガニン; L-トレオ-ジヒドロスフィンゴシン; L -トレオ-2-アミノ-1,3-オクタデカンジオール;トレオ-1,3-ジヒドロキシ-2-アミノオクタデカン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１８Ｈ３９ＮＯ２ | |
| モル質量 | 301.515 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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サフィンゴールはリゾスフィンゴ 脂質タンパク質 キナーゼ 阻害剤である。分子式はC 18 H 39 NO 2で、無色の固体である。医学的には、サフィンゴールは多剤耐性の調節因子および壊死の誘発因子として有望な抗癌作用を示している。サフィンゴールを単独で投与しても、腫瘍細胞の増殖に大きな効果を発揮することは示されていない。[2] しかし、前臨床および臨床研究では、サフィンゴールをフェンレチニド、ビンブラスチン、イリノテカン、マイトマイシン Cなどの従来の化学療法剤と併用すると、抗腫瘍効果が劇的に増強されることが示されている。第 I 相臨床試験では、シスプラチンとの併用は安全であるが、可逆的な用量依存的な肝毒性を引き起こすことが判明した。[3] [4]
機構
サフィンゴールが細胞死を誘発する根本的なメカニズムはよくわかっていません。サフィンゴールはさまざまな阻害効果を発揮し、一連のカスケードを引き起こして、活性酸素種(ROS)によって引き起こされ、オートファジーによって媒介される偶発的な壊死性細胞死を引き起こすと考えられています。オートファジー活性の増加は細胞死の増加と関連していますが、両者の間に因果関係があるかどうかは不明です。オートファジーは通常、アポトーシスを阻害することで生存を促進する役割を果たしているため、サフィンゴールへの曝露後の細胞死にオートファジーが役割を果たす可能性があるのは興味深いことです。
サフィンゴールは、プロテインキナーゼCファミリーの調節ドメインでホルボールジブチレートと競合し、PKCβ-I、PKCδ、PKCεなどの酵素の活性化を阻害します。サフィンゴールは、 mTORおよびMAPK/ERK経路の重要な構成要素であるホスホイノシチド3キナーゼ（PI3k）も阻害します。さらに、サフィンゴールは他のスフィンゴ脂質と同様に、グルコースの取り込みを阻害することがわかっています。これにより酸化ストレスが生じ、時間と濃度に依存するROSが生成されます。阻害シグナル伝達効果（特にPKCεとPI3k）とROSの存在が相乗効果を及ぼし、オートファジーを誘発します。[3]
オートファジー活動の後、細胞死は最終的に、まだ未知のメカニズムによって誘導される。この細胞死には、核 形態の特徴的な変化やPARP切断などのアポトーシス誘導の兆候は見られない。[5] [6]代わりに、カスパーゼ非依存性細胞死、細胞膜の完全性の喪失、ミトコンドリア 膜電位の崩壊、細胞内ATPの枯渇など、壊死のいくつかの特徴が観察される。しかし、 RIPK1の関与は観察されておらず、この壊死は偶然の産物であり、プログラムされたものではないことを示唆している。[3]
サフィンゴールの細胞毒性の1つの説明として、高濃度では修復不可能なROS関連の分子および細胞損傷を引き起こすことが挙げられます。したがって、オートファジーは直接死に寄与するのではなく、むしろ細胞の生存能力を維持するための失敗した試みです。しかし、この仮説はさらなるテストを必要とするだけでなく、サフィンゴールはオートファジーを制御できる他の経路に対して異常な制御効果を示しています。[3]
予想通り、グルコースの減少はAMPKの リン酸化を高める。しかし、リン酸化mTORの初期増加も観察され、数時間後に最終的に減少する。mTOR経路は通常、グルコースの取り込み増加によって誘発されるオートファジーを阻害する。したがって、グルコースレベルの低下はmTOR経路を抑制し、オートファジーを可能にするはずである。サフィンゴールへの曝露後にオートファジーが観察されるのは事実だが、mTORが最初に活性化されるのは興味深いことである。ミトコンドリアからのBcl-2、Bcl-xL、およびエンドヌクレアーゼGの調節も、オートファジーを調節することによりサフィンゴール誘発性細胞死に役割を果たしていると考えられている。[3]
サフィンゴールは、スフィンゴシンキナーゼ1（SphK）の推定阻害剤でもあります。SphKは、癌細胞の増殖、浸潤、血管新生の重要なメディエーターであるスフィンゴシン1リン酸（S1P）の生成を触媒します。[4] [3]この能力は、その抗癌潜在性にさらに寄与します。また、オートファジー誘導[6]とROS産生に関与していることが示唆されている他の内因性スフィンゴ脂質、特にセラミドとジヒドロセラミドのバランスにも影響を与える可能性があります。 [3]
参考文献
- ^ DL-threo-ジヒドロスフィンゴシン（Sigma-Aldrich） . 2024年3月21日にMillipore Sigmaから取得。
- ^ Schwartz GK、Haimovitz-Friedman A、Dhupar SK、Ehleiter D、Maslak P、Lai L、Loganzo F Jr、Kelsen DP、Fuks Z、Albino AP (1995)。「マイトマイシンC処理胃癌細胞におけるタンパク質キナーゼC特異的阻害剤サフィンゴールによるアポトーシスの増強」。国立癌研究所ジャーナル。87 (18): 1394–139 9。doi :10.1093/jnci/87.18.1394。PMID 7658500 。
- ^ abcdefg Ling LU、Tan KB、Lin H 、 Chiu GN (2011)。「サフィンゴール誘発性細胞死における活性酸素種とオートファジーの役割」。Cell Death & Disease。2 (3) 。doi : 10.1038/cddis.2011.12。PMC 3101809。PMID 21390063。Art . No. e129 。
- ^ ab Dickson MA, Carvajal RD, Merrill AH Jr, Gonen M, Cane LM, Schwartz GK (2011). 「進行性固形腫瘍におけるサフィンゴールとシスプラチンの併用の第 I 相臨床試験」。臨床癌研究。17 (8): 2484–2492。doi : 10.1158/1078-0432.CCR - 10-2323。PMC 3078945。PMID 21257722 。
- ^ Sachs CW、Safa AR、Harrison SD、Fine RL (1995)。「サフィンゴールによる多剤耐性の部分的阻害は、P糖タンパク質基質活性の調節とは無関係であり、タンパク質キナーゼCの阻害と相関している」。Journal of Biological Chemistry。270 ( 44): 26639–26648。doi : 10.1074/ jbc.270.44.26639。PMID 7592889 。
- ^ ab Coward J, Ambrosini G, Musi E, Truman JP, Haimovitz-Friedman A, Allegood JC, Wang E, Merrill AH Jr, Schwartz GK (2009). 「サフィンゴール (L-スレオスフィンガニン) は PKC および PI3 キナーゼ経路の阻害を介して固形腫瘍細胞でオートファジーを誘導する」.オートファジー. 5 (2): 184–193. doi : 10.4161/auto.5.2.736 . PMID 19098447.