レチノイド

レチノイドは、ビタミンAおよび関連誘導体からなる化学化合物のクラスです。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}合成レチノイドは、化粧品、臨床皮膚科、および一部のがんの治療に利用されています。^{[ 3 ]}

レチノイドは、視覚^{[ 4 ]}、皮膚の増殖と分化の調節、骨組織の成長、免疫機能^{[ 5 ]}、男性の生殖能力^{[ 6 ]など、体全体で多くの重要な機能を持っています。}

レチノイドの生物学は複雑で、急性前骨髄球性白血病からニキビ、光老化に至るまでの症状の管理において有効性が十分に立証されている。^{[ 7 ]}一方、レチノイドは代謝機能障害や、少なくとも一部の形態では発がんに関与している可能性がある。^{[ 8 ] [ 9 ]}

レチノイドは、分子構造と受容体選択性に基づいて4つの世代に分類されます。^{[ 10 ]}

疎水性レチノイド分子の基本構造は、環状末端基、ポリエン側鎖、および極性末端基から構成される。ポリエン側鎖中のC=C二重結合が交互に配置されて形成される共役系が、レチノイドの色（典型的には黄色、オレンジ色、または赤色）の原因となっている。したがって、多くのレチノイドは発色団である。側鎖と末端基の配置を交互に変化させることで、様々な種類のレチノイドが生成される。

第一世代レチノイドは体内で自然に生成され、レチノール結合タンパク質4（レチノールの場合）、オールトランスレチノイン酸または9-シスレチノイン酸のレチノイド受容体など、通常の生物学的対応物と相互作用します。^{[ 11 ]} 13-シスレチノイン酸の生物学的経路は不明ですが、成長因子として作用するようです。^{[ 12 ]}

第二世代レチノイドは様々な効果があり、主に皮膚のシグナル伝達と相互作用します。^{[ 13 ]}

第三世代レチノイドは、その制約された構造のため、生物学的役割が狭く、アダパレンはイソトレチノインの効果を模倣し、^{[ 14 ]}ベキサロテンはレチノイドX受容体のみに結合し、タザロテンはレチノイン酸受容体β型とレチノイン酸受容体γ型に結合します。^{[ 15 ]}

唯一の第4世代レチノイドであるトリファロテンは、RAR-y受容体に選択的に結合します。2019年に米国での使用が承認されました。^{[ 16 ]}

ヒトの食事におけるレチノイドの主な供給源は、カロテンなどの植物色素と動物由来のレチニルエステルである。^{[ 17 ]}レチニルエステルはカイロミクロン経路を通って肝臓または脂肪組織に運ばれる一方、レチノールまたはカロテンは腸管細胞から肝臓に運ばれ、LRATによってレチニルエステルに処理されて貯蔵される。^{[ 18 ]}ほとんどの合成レチノイドは経口摂取すると吸収されるが、局所レチノイドは皮膚バリアが損なわれていない限り皮膚バリアを透過できない。^{[ 14 ]}

すべての種類のレチノイドは多くのタンパク質に結合します。レチノールやレチニルエステルなどの天然レチノイドはRBP4、カイロミクロン、VLDLなどのキャリアタンパク質に結合しますが、合成レチノイドはおそらくこれらのタンパク質や他のタンパク質にも結合します。^{[ 19 ]}第一世代レチノイドは、通常Cyp26ファミリーのシトクロムp450酵素によって急速に代謝されます。^{[ 20 ]}

局所レチノイドで治療される一般的な皮膚疾患には、ニキビ、乾癬^{[ 21 ] [ 22 ]}、光老化の影響^{[ 23 ] [ 24 ]}などがあります。さらに、レチノイドは、円板状エリテマトーデス^{[ 25 ]}や菌状息肉症^{[ 26 ]}などのまれな皮膚疾患の治療にも使用されます。日本では、イソトレチノインは神経芽腫の治療に使用されることがありますが^{[ 27 ]}、その有効性に関する研究に一貫性がないため、他の国では承認されていません^{[ 28 ]} 。経口レチノイドは毒性が強く、一貫した臨床的監視が必要ですが、急性前骨髄球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、異所性骨化症など、その毒性が逆説的に有用ないくつかの疾患で承認されています^{[ 29 ]}。

レチノイドの毒性作用は、どのレチノイドかによって、急性摂取と長期摂取の両方で発生します。具体的な毒性は、作用機序と曝露量に関連しています。レチノールによる慢性または急性中毒の医学的兆候は、ビタミンA過剰症であり、これには長骨の痛みを伴う圧痛のある腫れが含まれます。食欲不振、皮膚病変、脱毛、肝脾腫、乳頭浮腫、出血、全身倦怠感、偽脳腫瘍、および死亡も発生する可能性があります。^{[ 30 ]}

レチノイドは、血中トリグリセリドの急速な上昇を引き起こして高トリグリセリド血症を、コレステロールの上昇を引き起こして高コレステロール血症を誘発します。 [ 31 ^{]レチノイドは}さらに、糖尿病やうっ血性心不全などの多くの代謝性疾患を悪化させることが示されています。大規模な無作為化比較臨床試験では、ビタミンA、レチノール、その他のレチノイドが喫煙者やアスベスト作業員の死亡率と癌発生率を増加させることが決定的に示されています。^{[ 32 ] [ 33 ]}他のレチノイドと共通する有害な影響に加えて、ベキサロテンは重度の甲状腺機能低下症を引き起こします。^{[ 34 ]}

医薬品安全性リスク評価委員会（PRAC）は、レビューに基づき、妊娠中に経口レチノイドを服用すると、中枢神経系、頭蓋顔面、心血管系、その他の欠陥を引き起こす可能性があるため、胎児に有害な影響を与える可能性があることを確認した。^{[ 35 ] [ 36 ]}アシトレチン、アリトレチノイン、イソトレチノインの使用は、妊娠を防ぐための措置を講じない限り、妊娠可能な年齢の女性には禁止されるべきである。^{[ 37 ]}

妊娠線予防や治療を謳うローションの多くにはレチノールが含まれていますが、レチノールは妊婦にとって安全な成分ではありません。^{[ 38 ] [ 39 ]}米国皮膚科学会（AAD）は、妊娠線予防のためにローションやオイルを試す前に、妊婦は医療従事者に相談することを推奨しています。^{[ 40 ]}

• ビタミンA過剰症

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるレチノイド