肺への薬物送達

肺への薬剤投与は、患者が吸入器を使用して薬剤を吸入し、薬剤が肺粘膜を介して血流に吸収される投与経路です。この技術は、喘息や慢性閉塞性肺疾患 (COPD)などの肺疾患の治療に最も一般的に使用されています。吸入器には、定量噴霧式吸入器 (MDI)、ドライパウダー吸入器 (DPI)、ソフトミスト吸入器 (SMI)、ネブライザーなど、さまざまなタイプがあります。肺への薬剤投与の速度と効力は、薬剤粒子の特性、呼吸パターン、呼吸器の形状によって左右されます。

肺への薬物送達は、肺を通じた局所的吸収により、全身的副作用を最小限に抑え、バイオアベイラビリティを高めます。欠点としては、肺への薬物刺激の可能性、薬物溶解の制限、比較的高い薬物クリアランス、および薬物の有効性が吸入器技術と患者の順守に依存することが挙げられます。薬物は呼吸器の防御機構を迂回する必要があるため、薬物製剤は困難になる可能性があります。高齢患者における薬物の薬物動態および薬力学は、加齢に伴う体組成の変化により、特に予測が困難な場合があります。

吸入器のエンジニアリング、技術、薬剤処方の継続的な開発により、肺への薬剤投与の有効性が向上し、課題が克服される可能性があります。最近の進歩には、さまざまな疾患の治療のための全身循環への入り口としての肺経路の利用、および肺投与の有効性を高めるための肺薬剤処方と粒子エンジニアリング技術の開発が含まれます。

肺への薬物送達は、喘息やCOPDの治療のための吸入β刺激薬、コルチコステロイド、抗コリン薬の使用、嚢胞性線維症（CT）や呼吸器ウイルス感染症の治療のための吸入粘液溶解薬や抗生物質の使用、^[1]肺動脈性高血圧症（PAH）の治療のための吸入プロスタサイクリン類似体の使用など、主に肺への局所適用に利用されています。^[2]

さらに、この技術は全身投与にも利用されており、例えば糖尿病管理のための吸入インスリンの使用、 ^[3]、精神疾患の治療のための吸入ロキサピンの使用などがある。麻疹風疹ワクチンなどのワクチンも吸入によって投与することができる。

定量噴霧式吸入器には、加圧式定量噴霧式吸入器（pMDI）と呼吸作動式定量噴霧式吸入器（BAMDI）がある。pMDIは肺疾患の治療に最も一般的に使用される吸入器である。患者の吸入と吸入器の作動の調整が必要である。BAMDIは手による作動ではなく患者の吸気流によって作動するため、調整の問題が解決される。^[4]スペーサー付きのMDIはネブライザーと比較して薬剤送達の有効性が同等であり、利便性と費用対効果の点でもさらなる利点がある。^[5] MDIをスペーサー、バルブ付きホールディングチャンバー（VHC）、またはマスクと併用すると、肺への薬剤送達の有効性が向上する。^[6]

• 高い携帯性
• 固定用量が投与される
• 薬剤粒子の効率的なエアロゾル化送達
• 安価
• 便利な使い方
• 静かな行政^[7]

• 吸入と吸入器の作動の調整が必要^[7]

• 加圧式定量噴霧式吸入器（pMDI）
• 呼吸作動型定量吸入器（BAMDI）

DPI内の固形薬剤粉末は、患者の吸気流の力によって放出されます。吸入力によって吸入器内に発生する乱気流は、気流の動きと吸入器内の抵抗に関連しています。^[8]患者は、DPIの抵抗を克服するために十分な吸気流で吸入する必要があり、これにより薬剤粒子が脱凝集されて肺への送達が成功します。^[9]

• 高い携帯性
• 固定用量が投与される
• 吸入と吸入器の作動の調整は最小限で済む^{[7] [10]}

• 患者からの十分な吸気流量を必要とする
• 湿気に敏感^{[7] [10]}

• タービュヘイラー
• アキュヘラー
• ハンディヘラー
• ジェヌエア
• エリプタ
• ブリーエクスヘラー

ソフトミスト吸入器は、推進剤を使用せずに、レバーで圧縮されたバネによって生成されたエネルギーを使用して、非常に細いノズルシステムを通じて、一定量の液体薬剤製剤を吸入可能な微粒子にエアロゾル化します。^[11]エアロゾル化のゆっくりとした長い持続時間は、患者が吸入器の作動と吸入を調整するのに役立ちます。^[12]

• 高い携帯性
• 吸入と吸入器の作動の間の患者の調整は最小限で済む
• 肺への薬物沈着量が多い^[13]

• 市場での入手性が低い
• 比較的高価^[10]

• レスピマット

ネブライザーは主に緊急時や他の便利な吸入器が使えない患者に使用されます。ネブライザーは、水性液体薬剤を機械的（超音波システムの使用など）または熱的に吸入可能な液滴に変換することで、薬剤を肺に送り込みます。^[14]ネブライザーの主なタイプには、振動メッシュネブライザー（VMN）、ジェットネブライザー（JN）、超音波ネブライザーなどがあります。^[15]

• 患者への教育や調整は必要ありません。
• 高齢患者や子供に適しています
• 目に見えるエアロゾルにより患者満足度が向上
• 潮汐呼吸で簡単に使用できる^[16]

• 薬剤投与に長時間を要する
• 不正確な薬の投与量
• かさばるデバイス
• 高い
• 定期的なメンテナンスが必要
• 肺への薬剤送達効率が低い^[16]

• 振動メッシュネブライザー（VMN）
• ジェットネブライザー（JN）
• 超音波ネブライザー

肺への薬物送達を成功させるには、吸入した粒子の一部が上気道に沈着しないようにする必要があります。そうしないと、粒子が肺に到達せずに飲み込まれたり吐き出されたりして、薬理効果が失われたり、望ましくない全身的な副作用を引き起こしたりするからです。肺への薬物粒子の沈着に影響を与える要因には、薬物粒子の特性、呼吸パターン、呼吸器の形状などがあります。^[17]

粒子径と粒子密度は、呼吸器系における薬剤沈着パターンに大きく影響し、肺薬剤の処方において最も一般的に考慮される要素である。直径が5μmを超える薬剤粒子は、主に上気道に沈着し、肺に到達する薬剤粒子の量を制限している。直径が2μm～5μmの中程度のサイズの薬剤粒子は、主に中枢気道と小気道に沈着する。直径が2μm未満の小さな薬剤粒子は、主に肺胞に沈着する。^[18]薬剤の沈着に影響を与えるその他の要因には、粒子の静電荷、粒子の形状、粒子の揮発性がある。薬剤粒子の静電荷は、呼吸器系の壁に静電気力を形成するため、沈着を促進する。非球形粒子の形状は、球形粒子と比較して進入経路が異なるため、沈着パターンが変化する。粒子の揮発性は、凝縮および蒸発中に粒子径が変化するため、粒子径に影響を与える。^[19]

薬物粒子の沈着は平均滞留時間と一回換気量と関連している。平均滞留時間または一回換気量の増加は肺への薬物沈着を促進し、一方、気流の増加は平均滞留時間を減少させ、結果として薬物粒子の総沈着量を減少させる。^[20]

気管がより小さな直径の気管支に分岐すると乱流が増加し、閉塞による大気道への沈着が増加する。^[20]

肺投与にはいくつかの利点がある。呼吸器疾患の場合、薬剤を病変部位に直接送達して局所的な緩和を行うことができるため、作用の発現が速く、全身的な副作用が少ない。^[21]他の投与経路と比較して、薬剤の投与量が少なくても同様の治療効果が得られる。薬剤標的として肺を介して全身効果を発揮するように設計された薬剤の場合、薬剤は不十分な胃腸吸収と肝臓の初回通過代謝を回避して循環に到達できるため、薬剤の生物学的利用能が向上する。^[21]吸収表面積が大きく、血液供給が豊富な高透過性膜により、作用の発現が速く、薬剤の生物学的利用能も高まる。 ^[21]

他の投与経路と比較して肺経路には多くの利点があるものの、肺経路には数多くの欠点もあります。薬剤は気道を通って肺に送達される必要があるため、外因性化学物質を除去または不活性化しようとする防御機構のために薬剤の製剤化が困難になることがあります。気道の狭窄と繊毛運動による粘液分泌により薬剤が肺に到達するのが妨げられる一方で、肺内の酵素、マクロファージ、サーファクタントも薬剤を不活性化し、薬剤の吸収量が低下する可能性があります。^[2]研究によると、1回の吸入で肺に到達する薬剤は約20%に過ぎず、薬剤の損失は主にpMDIおよびDPIの点で中咽頭に蓄積することと、ネブライザーのデバイス内での薬剤の残留によるものです。^[2]

刺激性の薬剤粒子の中には、呼吸器に局所的な副作用を引き起こすものもあります。例えば、吸入したコルチコステロイドが中咽頭に蓄積すると、発声障害や口腔カンジダ症を引き起こすことがあります。さらに、呼吸パターンは個人によって異なることや、肺での薬剤粒子の沈着や吸収に影響を与える多くの要因が存在するため、薬剤の投与量が不正確になることがあります。 ^[20]特に、高齢の患者は十分な吸気流量を生み出すだけの体力がなく、薬剤の吸入量が少なくなり、薬剤の生物学的利用能が低下します。最後に、吸入器、特にネブライザーは定期的なメンテナンスと洗浄が必要です。吸入器は経口錠剤に比べて比較的高価であり、^[22]低所得の患者には手が出ない可能性があります。

薬剤投与の有効性は、患者のコンプライアンスと、吸入器の使用における重大な誤りのない適切な吸入技術に大きく依存します。コンプライアンスが低いと、病気の状態が制御不能または制御不良になる可能性があります。^[23]たとえば、患者は回復したと感じて治療を中止したり、薬の服用を忘れたりして、最適な病気管理が得られない場合があります。2種類以上の薬剤を1回の呼吸で投与する複合吸入器で吸入回数を減らしたり、電子データロガーを使用したりすることで、コンプライアンスを改善できます。^[23]

不適切な吸入技術、例えば調整不良、薬剤エアロゾルを吸入する前に呼気をしない、吸入後数秒間息を止めないなどの不適切な吸入技術は、薬剤が肺ではなく気道内に沈着することになり、非効率的で不適切な治療につながる可能性がある。^{[23] [24]}口頭による指導の代わりに実際のデモンストレーションを行い、一定期間後に吸入技術に関する教育と再確認を行うことで、エラーを減らし、真のコンプライアンスを高めることができる。

全身循環への入り口としての肺経路の使用は、肝臓の初回通過代謝を回避できること、全身吸収が速いこと、患者のコンプライアンスが高いこと、非侵襲性であることなど、追加の利点があるため、絶えず発展しています。肺粘膜を透過して血液循環に入る能力を持つ強力な薬剤は、全身への薬剤送達を必要とする疾患の治療に利用できる可能性があります。^[25]進行中の研究には、禁煙のための吸入ニコチンの使用、 ^[26]パーキンソン病の治療のための吸入レボドパの使用、^{[27]およびさまざまな}生物学的製剤の肺送達が含まれます。^[28]

新しい肺薬剤の開発に加えて、薬物をより良い性能で吸入可能な薬物粒子に微粒化する超音波媒介アモルファスから結晶への転移（UMAX）プロセスの使用、^[29]薬物ナノ粒子の使用による望ましくない薬物の副作用の最小化と標的部位での薬物の生物学的利用能の向上、^{[30]および肺送達効率を改善するための多孔質薬物粒子の使用など、薬物製剤および}粒子工学技術も進歩している。^[31]

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