ベンズヒドロコドン

ベンズヒドロコドン
臨床データ
その他の名前	KP201
; 投与経路	オーラル
識別子
	IUPAC名 6,7-ジデヒドロ-4,5α-エポキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-イルベンゾエート;
CAS番号	1259440-61-3;
パブケム CID	49836084;
ドラッグバンク	DB15465;
ケムスパイダー	31484780;
ユニ	75MS0AAZ9I;
ケッグ	D10612 ;
チェムBL	番号:;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ２０１０２７９３２;
化学および物理データ
式	Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ４
モル質量	403.478 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CN1CC[C@]23c4c5ccc(c4O[C@H]2C(=CC[C@H]3[C@H]1C5)OC(=O)c6ccccc6)OC;
	InChI InChI=1S/C25H25NO4/c1-26-13-12-25-17-9-11-20(29-24(27)15-6-4-3-5-7-15)23(25)30- 22-19(28-2) )10-8-16(21(22)25)14-18(17)26/h3-8,10-11,17-18,23H,9,12-14H2,1-2H3/t17-,18+ 、23-、25-/m0/s1; キー:VPMRSLWWUXNYRY-PJCFOSJUSA-N;

ベンズヒドロコドン（INN ）（ベンゾエート-ヒドロコドンの略）は、モルフィナンクラスのオピオイドプロドラッグです。その化学構造は、ヒドロコドンと安息香酸が結合したものです。ベンズヒドロコドン自体は不活性で、分子のベンゾエート部分が切断されるとヒドロコドンのプロドラッグとして作用します。 ^[1]

これは娯楽目的で使用される可能性が低いオピオイド鎮痛剤として設計されている。^[2]

アイオワ州コーラルビルのバイオ医薬品会社ケンファーム社が開発したこの薬について、社長兼CEOのトラビス・ミックル氏は、乱用抑止に対する分子ベースのアプローチは、多くの製剤ベースのアプローチよりも効果的である可能性があると考えている。^[3]^[4]

アパダスは承認されると、従来のヒドロコドン-アセトアミノフェンに比べて乱用プロファイルが低いことなど、この薬の関連するすべての側面を強調したラベルを受け取った。ラベルには、従来のヒドロコドン-アセトアミノフェンよりも乱用プロファイルが低いことを裏付けるいくつかの項目が示されていた。具体的には、鼻腔内乱用（スノイティング）後の最初の2時間は薬物嗜好が低いこと、およびベンズヒドロコドンからヒドロコドンへの体外変換が「困難なプロセス」であることである。FDA諮問委員会の文書によると、ベンズヒドロコドンは乱用がより困難な薬物である。^[5]^[6]

FDA承認

食品医薬品局は、オピオイド鎮痛剤を必要とするほど重篤で代替治療が不十分な急性疼痛の短期（14日以内）管理にベンズヒドロコドンとアセトアミノフェン（アパダス）を承認した。^[4]

臨床薬理学

ベンズヒドロコドンはヒドロコドンのプロドラッグです。ヒドロコドンはオピオイド受容体の完全作動薬で、μオピオイド受容体への親和性が高いです。ヒドロコドンは結合すると、上限のない鎮痛効果を生み出します。鎮痛の正確なメカニズムは不明です。アセトアミノフェンは非オピオイド、非サリチル酸鎮痛剤です。鎮痛の具体的なメカニズムは解明されていません。^[4]

効果

ヒドロコドンは呼吸抑制と縮瞳を引き起こす。ヒドロコドンは平滑筋の緊張を高め、推進性収縮を減少させることで胃腸の運動性を低下させ、便秘を引き起こす可能性がある。^[4]

ヒドロコドンは末梢血管を拡張させ、低血圧や失神を引き起こす可能性があります。血管拡張とヒスタミン放出が相まって、掻痒、発汗、顔面紅潮を引き起こす可能性があります。^[4]

ヒドロコドンは、他のオピオイドと同様に、プロラクチン、成長ホルモン（GH）、インスリン、グルカゴンの分泌を刺激します。逆に、ヒドロコドンは副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、コルチゾール、黄体形成ホルモン（LH）の分泌を抑制します。ヒドロコドンを慢性的に使用するとアンドロゲン欠乏症を引き起こし、性欲減退、インポテンツ、勃起不全、無月経、不妊症を引き起こす可能性があります。^[4]

ヒドロコドンの使用は免疫系を抑制する可能性がある。^[4]

薬物動態

生物学的同等性試験では、ベンズヒドロコドン/APAPは、7.5 mgヒドロコドン/200 mgイブプロフェン（ビコプロフェン）や7.5 mgヒドロコドン/325 mgアセトアミノフェン（ノルコ）などの他の即放性ヒドロコドン配合製品と生物学的同等性があることが示されています。^[4]

ベンズヒドロコドンは腸内酵素によってヒドロコドンに代謝される。ヒドロコドンはCYP2D6によるO-脱メチル化、CYP3A4によるN-脱メチル化、および6-ケト還元を受ける。ヒドロコドンのO-メチル化により、強力なオピオイドであるヒドロモルフォンが生成される。アセトアミノフェンは肝臓でグルクロン酸抱合、硫酸抱合または酸化により代謝される。CYP450依存性（CYP1A2、CYP2E1、およびCYP3A4）酸化経路により、グルタチオンと抱合する反応性代謝物が生成されます。グルタチオン抱合体はその後、システインおよびメルカプツール酸抱合体に代謝される。^[4]

ヒドロコドンは主に尿中に排泄されます。ヒドロコドンの平均半減期は4.5時間です。アセトアミノフェンの代謝物も尿中に排泄されます。アセトアミノフェンの平均半減期は成人で2～3時間です。^[4]

警告枠

ベンズヒドロコドン/APAP には依存症や乱用、誤用の可能性があり、過剰摂取や死亡につながる可能性があります。重篤で生命を脅かす、または致命的な呼吸抑制が発生する可能性があります。誤って摂取すると、ヒドロコドンの致命的な過剰摂取を引き起こす可能性があります。ヒドロコドンは、妊娠中に摂取すると新生児オピオイド離脱症候群を引き起こす可能性があります。ベンズヒドロコドン/APAP にはアセトアミノフェンが含まれており、高用量 (健康な成人で 1 日 4000 mg 以上) で急性肝不全を引き起こす可能性があります。ベンズヒドロコドン/APAP を CYP3A4 阻害剤と併用すると、ヒドロコドンの致命的な過剰摂取を引き起こす可能性があります。ベンズヒドロコドン/APAP をベンゾジアゼピンまたはその他の CNS 抑制剤と併用すると、鎮静、呼吸抑制、昏睡、または死亡を引き起こす可能性があります。ベンズヒドロコドンはスケジュール II の規制物質です。他のオピオイドと同様に、ベンズヒドロコドンも乱用される可能性があります。ベンズヒドロコドンの慢性的な使用は、耐性と身体依存の発現につながる可能性がある。ベンズヒドロコドンの急激な中止や急激な減量により離脱症状が起こる可能性がある。^[4]

有害事象

ベンズヒドロコドン/APAPの安全性は、6つの第1相試験で合計200人の健康な成人で評価されました。被験者は少なくとも1回のベンズヒドロコドン/APAPの経口投与を受けました。これらの試験で最もよく見られた有害事象は、吐き気（21.5%）、傾眠（18.5%）、嘔吐（13.0%）、便秘（12.0%）、掻痒（11.5%）、めまい（7.5%）、頭痛（6.0%）でした。^[4]

ベンズヒドロコドン/APAPをセロトニン作動薬と併用すると、セロトニン症候群を引き起こす可能性があります。混合アゴニスト/アンタゴニストおよび部分アゴニストオピオイドは、ベンズヒドロコドン/APAPの鎮痛効果を低下させたり、離脱症状を引き起こしたりする可能性があります。MAOIはベンズヒドロコドン/APAPの効果を増強する可能性があります。^[4]

禁忌

ベンズヒドロコドン/APAPは、著しい呼吸抑制、監視されていない環境での気管支喘息、既知または疑われる胃腸閉塞（麻痺性イレウスを含む）の患者には禁忌です。また、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、または製剤中の他の成分に対して過敏症を経験した患者にも禁忌です。^[4]

特定の集団での使用

ヒドロコドンは、妊娠中に摂取すると新生児のオピオイド離脱症候群を引き起こす可能性があります。ラットとマウスでのアセトアミノフェンの生殖および発達研究では、胎児毒性、妊娠ラットと胎児の肝臓と腎臓の壊死、子孫の成長遅延および生殖能力の低下が示されています。ヒドロコドンとアセトアミノフェンは母乳中に存在します。慢性的なオピオイドの使用は不妊症を引き起こす可能性があります。18歳未満の患者における安全性と有効性は確立されていません。65歳以上の患者は、ヒドロコドンに対する感受性が高まっている可能性があります。ベンズヒドロコドン/APAPは主に腎臓から排泄されるため、腎機能障害のある高齢患者はより多くの副作用を経験する可能性があります。腎機能障害がベンズヒドロコドン/APAPの薬物動態に与える影響は確認されていません。肝機能障害がベンズヒドロコドン/APAPの薬物動態に及ぼす影響は明らかにされていない。^[4]

用法・用量

ベンズヒドロコドン/APAP 即放錠 1 錠には、ベンズヒドロコドン 6.12 mg (ベンズヒドロコドン塩酸塩 6.67 mg に相当) とアセトアミノフェン 325 mg が含まれています。錠剤は白色でカプセル型で、片面に「KP201」と刻印されています。投与は、痛みに応じて 4 ～ 6 時間ごとに 1 ～ 2 錠から開始します。投与量は 24 時間以内に 12 錠を超えないようにしてください。ベンズヒドロコドン/APAP とその他のアセトアミノフェン含有製品の合計投与量は、24 時間以内に 4000 mg のアセトアミノフェンを超えないようにしてください。^[4]

参照

参考文献

^ KemPharm, Inc. (2013年6月11日)。「KemPharm, Inc.、新規鎮痛薬候補KP201の特許をUSPTOから取得」(プレスリリース)。アイオワ州ノースリバティ：PR Newswire 。 2015年2月8日閲覧。
^ Lavitt J (2014年6月12日). 「新たな乱用耐性オピオイドが6000万ドルの支援を受ける」thefix.com/ . The Fix . 2015年2月8日閲覧。
^ "KP201/APAP". kempharm.com/ . 2015年4月20日閲覧。
^ abcdefghijklmnop Mustafa AA、Rajan R 、 Suarez JD、Alzghari SK（2018年6月）。「オピオイド鎮痛剤ベンズヒドロコドン-アセトアミノフェンのレビュー」Cureus。10 （ 6 ）：e2844。doi ：10.7759/ cureus.2844。PMC 6103390。PMID 30140595 。この記事にはこのソースからの引用が含まれており、Creative Commons Attribution 3.0 Unported (CC BY 3.0) ライセンスの下で利用可能です。
^ 「APADAZ（ベンズヒドロコドンおよびアセトアミノフェン）錠剤、経口用、CII」（PDF）。KemPharm , Inc.米国食品医薬品局。
^ 「2016 会議資料、麻酔薬および鎮痛薬製品諮問委員会」。米国食品医薬品局。

[PRNewswire1-1] KemPharm, Inc. (2013年6月11日)。「KemPharm, Inc.、新規鎮痛薬候補KP201の特許をUSPTOから取得」(プレスリリース)。アイオワ州ノースリバティ：PR Newswire 。 2015年2月8日閲覧。

[TheFix1-2] Lavitt J (2014年6月12日). 「新たな乱用耐性オピオイドが6000万ドルの支援を受ける」thefix.com/ . The Fix . 2015年2月8日閲覧。

[KemPharm-3] "KP201/APAP". kempharm.com/ . 2015年4月20日閲覧。

[:0-4] Mustafa AA、Rajan R 、 Suarez JD、Alzghari SK（2018年6月）。「オピオイド鎮痛剤ベンズヒドロコドン-アセトアミノフェンのレビュー」Cureus。10 （ 6 ）：e2844。doi ：10.7759/ cureus.2844。PMC 6103390。PMID 30140595 。この記事にはこのソースからの引用が含まれており、Creative Commons Attribution 3.0 Unported (CC BY 3.0) ライセンスの下で利用可能です。

[5] 「APADAZ（ベンズヒドロコドンおよびアセトアミノフェン）錠剤、経口用、CII」（PDF）。KemPharm , Inc.米国食品医薬品局。

[6] 「2016 会議資料、麻酔薬および鎮痛薬製品諮問委員会」。米国食品医薬品局。