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内因性光感受性網膜神経節細胞（ipRGC）、光感受性網膜神経節細胞（pRGC）、またはメラノプシン含有網膜神経節細胞（mRGC ）とも呼ばれるこれらの細胞は、哺乳類の眼の網膜にあるニューロンの一種です。追加の光受容体の存在は、桿体細胞と錐体細胞を欠損したマウスが瞳孔収縮によって光の変化に反応した1927年に初めて疑われました。[1] これは、桿体細胞と錐体細胞だけが光感受性組織ではないことを示唆していました。[ 2 ]しかし、この光感受性が網膜の追加光受容体から生じるのか、それとも体の他の部位から生じるのかは不明でした。最近の研究では、これらの網膜神経節細胞は、他の網膜神経節細胞とは異なり、光感受性タンパク質であるメラノプシンの存在により、内因性光感受性であることが示されています。したがって、これらは桿体細胞と錐体細胞に加えて、第3のクラスの光受容体を構成します。[ 3 ]
桿体細胞や錐体細胞と比較して、ipRGCは反応が遅く、光の存在を長期にわたって知らせます。[ 5 ]これらは網膜神経節細胞のごく一部（約1%）を占めています。[ 6 ]その機能的役割は画像形成ではなく、パターン視覚とは根本的に異なり、周囲の光強度を安定的に表現します。少なくとも3つの主要な機能があります。
光受容性神経節細胞はヒトで単離されており、概日リズムの調節に加えて、桿体および錐体光受容体の障害を抱える桿体および錐体欠損被験者において、ある程度の光認識を媒介することが示されている。[ 9 ] Farhan H. Zaidiらの研究により、光受容性神経節細胞はヒトにおいて何らかの視覚機能を持つ可能性があることが示された。
光受容性神経節細胞の光色素であるメラノプシンは、主に可視光スペクトルの青色領域の光によって励起される（吸収ピークは約480ナノメートル[ 10 ]）。これらの細胞における光伝達機構は完全には解明されていないが、無脊椎動物の桿状体光受容体における機構と類似していると考えられる。これらの細胞は光に直接反応するだけでなく、網膜内のシナプス結合を介して桿体細胞や錐体細胞から興奮性および抑制性の影響を受けている可能性がある。
これらの神経節からの軸索は、上丘や背側外側膝状体核など、物体認識に関連する脳領域を神経支配している。[ 8 ]
これらの光受容細胞は網膜全体と脳の両方に投射しています。これらの細胞は、視神経円板までの軸索、細胞体、樹状突起など、細胞膜に沿ってさまざまな量の光色素メラノプシンを含んでいます。[ 3 ] ipRGCは、神経伝達物質グルタミン酸、グリシン、GABAの膜受容体を含んでいます。[ 11 ]光感受性神経節細胞は、光に反応して脱分極し、神経インパルスの発火頻度を増加させます。これは、光に反応して過分極する他の光受容細胞とは逆です。[ 12 ]
マウスを用いた研究結果から、ipRGCの軸索は無髄であることが示唆されている。[ 3 ]
他の光受容体色素とは異なり、メラノプシンは興奮性光色素と光異性化酵素の両方として作用する能力を持っています。桿体細胞と錐体細胞の視覚オプシンは、標準的な視覚サイクルを利用して全トランスレチナールを光感受性11-シスレチナールに再充電しますが、メラノプシンは別の光子で刺激されると全トランスレチナールを11-シスレチナール自体に異性化することができます。[ 11 ]したがって、ipRGCはこの変換にミュラー細胞や網膜色素上皮細胞を必要としません。
メラノプシンの2つのアイソフォームはスペクトル感度が異なり、11-シス-レチナールアイソフォームはより短い波長の光に反応しやすく、一方、オールトランスアイソフォームはより長い波長の光に反応しやすい。[ 13 ]
ipRGCは、相互シナプスを介してドーパミン作動性アマクリン細胞（DA細胞）とシナプス前およびシナプス後の両方を形成しており、 ipRGCはDA細胞に興奮性信号を送り、DA細胞はipRGCに抑制性信号を送ります。これらの抑制性信号は、ドーパミンとともにDA細胞から共放出されるGABAを介して伝達されます。ドーパミンは、ipRGCにおけるメラノプシン転写を上方制御し、光受容体の感度を高めることで、光順応プロセスにおいて機能しています。[ 3 ] DAアマクリン細胞の抑制と並行して、ソマトスタチン放出アマクリン細胞（それ自体はDAアマクリン細胞によって抑制される）がipRGCを抑制します。[ 14 ] ipRGC樹状突起への他のシナプス入力には、錐体双極細胞と桿体双極細胞が含まれます。[ 11 ]
ipRGCのシナプス後標的の一つは、生物の概日時計として機能する視床下部の視交叉上核（SCN）である。ipRGCは、網膜視床下部路（RHT）と呼ばれる単シナプス結合を介して、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化タンパク質（PACAP）とグルタミン酸の両方をSCNに放出する。 [ 15 ]グルタミン酸はSCNニューロンに興奮作用を及ぼし、PACAPは視床下部におけるグルタミン酸の効果を増強するようである。[ 16 ]
光が主に夜間にSCN時計をシフトさせることは、昼間よりも長い間観察されてきた現象であり、これは従来、SCN自体に固有の特性に起因すると考えられてきた。 [ 17 ]しかし、Komalら（2026）の研究では、SCNの昼間の位相シフトに対する抵抗性は、ipRGCが脱分極ブロックを起こしやすい性質にも依存しており、明るい光の下で持続的な発火が制限されることが示された。[ 18 ]化学遺伝学的活性化または紫色の光を使用してipRGCのゲーティングを回避すると、著者らはマウスの昼間に大きな位相シフトを誘発した。[ 18 ]同研究では、昼間の位相シフトには夜間のシフトには必要ない脳回路と神経ペプチド伝達物質が必要であり、ipRGCの脱分極ブロックが夜間のシフトの大きさも制限することも示された。[ 18 ]これらの知見は、ipRGCからSCNへのシグナル伝達が、単に受動的に光情報を伝達するのではなく、概日周期全体にわたる統合されたペースメーカー機構として機能することを示唆している。[ 18 ]
ipRGC のその他のシナプス後標的には、視床にある概日リズム同調に関与するニューロンの集まりである間葉状葉 (IGL)、中脳にある瞳孔対光反射を制御するニューロンの集まりであるオリーブ前蓋核 (OPN)、視床下部にある睡眠の制御中枢である腹外側視索前核 (VLPO)、および扁桃体が含まれます。[ 3 ]
さまざまな光受容体ノックアウトマウスを用いて、研究者らは瞳孔光反射（PLR）の一過性および持続性シグナル伝達におけるipRGCの役割を特定した。 [ 19 ]一過性PLRは、暗い光強度から中程度の光強度で発生し、桿体細胞で起こる光変換の結果であり、桿体細胞はipRGCにシナプス入力を提供し、ipRGCは中脳のオリーブ前蓋核に情報を伝達する。[ 20 ]一過性PLRでipRGCから中脳への情報伝達に関与する神経伝達物質はグルタミン酸である。より明るい光強度では持続性PLRが発生し、これはipRGCに入力を提供する桿体の光変換と、メラノプシンを介したipRGC自体の光変換の両方を含む。研究者らは、持続的なPLRにおけるメラノプシンの役割は、順応を示す桿体細胞とは対照的に、光刺激に対する順応がないことによるものだと示唆している。持続的なPLRは、 ipRGCからのPACAPのパルス状放出によって維持される。[ 19 ]
桿体細胞も錐体細胞もないヒトを対象とした実験により、この受容体の別の役割を研究することが可能になった。2007年、光受容性神経節細胞の新たな役割が発見された。ザイディらは、ヒトにおいて網膜神経節細胞光受容体が、意識的な視覚だけでなく、概日リズム、行動、瞳孔反応などの非画像形成機能にも寄与していることを示した。[ 9 ]これらの細胞は主に青色光に反応するため、薄明視に関与しており、桿体（暗所）と錐体（明所）の光視覚を持つ純粋な二重網膜という従来の理論は単純化しすぎていると考えられている。ザイディらによる桿体細胞も錐体細胞もないヒトを対象とした研究は、神経節細胞光受容体の画像形成（視覚）役割への扉を開いた。
視覚には並行経路が存在することが発見された。1つは外網膜から生じる古典的な桿体と錐体に基づく経路であり、もう1つは内網膜から生じる原始的な視覚輝度検出器である。後者は前者よりも先に光によって活性化されるようである。[ 9 ]古典的な光受容体も新しい光受容体システムに情報を送り込んでおり、フォスターが示唆するように、色の恒常性が重要な役割を果たしている可能性がある。
桿体細胞も錐体細胞も持たないヒトモデルの研究者らは、この受容体が、緑内障など世界的な失明の主な原因となっている多くの疾患、特に神経節細胞に影響を与える疾患の理解に役立つ可能性があると示唆している。
他の哺乳類では、光感受性神経節が意識的な視覚において重要な役割を果たしていることが証明されている。ジェニファー・エッカーらが行った実験では、桿体と錐体を持たないラットは、同じ明るさの灰色のスクリーンではなく、垂直の棒の列に向かって泳ぐことを学習できることがわかった。[ 8 ]
ほとんどの研究は、受容体のスペクトル感度のピークが460～484 nmの間にあることを示唆している。Lockleyらは2003年に[ 21 ]、460 nm（青色）の光波長が、明所視系の感度のピークである555 nm（緑色）の光よりもメラトニンを2倍抑制することを示した 。Zaidi、Lockleyおよび共著者らは、桿体細胞も錐体細胞もないヒトを用いた研究で、非常に強い481 nmの刺激が意識的な光知覚につながり、つまり、ある程度の基本的な視覚が実現されたことを発見した。[ 9 ]
1923年、クライド・E・キーラーは、偶然繁殖させた盲目のマウスの瞳孔が光に反応することを観察した。[ 2 ]桿体細胞も錐体細胞もないマウスが瞳孔の光反射を保持していることは、追加の光受容細胞の存在を示唆していた。[ 11 ]
1980年代には、桿体細胞と錐体細胞が欠損したラットの研究により、光順応と光同調の神経調節物質として知られるドーパミンの網膜における調節が明らかになった。[ 3 ]
1991年、ラッセル・G・フォスターとイグナシオ・プロベンシオを含む同僚らは、桿体細胞と錐体細胞が概日リズムの視覚的駆動である光同調や松果体からのメラトニン分泌の調節に必要ではないことを、桿体細胞と錐体細胞ノックアウトマウスを用いて示し、研究は継続された。[ 22 ] [ 11 ]プロベンシオらによるその後の研究では、この光応答は網膜の神経節細胞層に存在する光色素メラノプシンによって媒介されることが示された。 [ 23 ]
光受容体は、2002年にSamer Hattar、David Bersonらによって同定され、メラノプシンを発現する神経節細胞であり、固有の光応答を持ち、非画像形成視覚に関与する多数の脳領域に投射していることが示された。[ 24 ] [ 25 ]
2005年、Panda、Melyan、Qiuらは、メラノプシン光色素が神経節細胞の光伝達色素であることを実証した。[ 26 ] [ 27 ] Dennis Daceyらは、旧世界ザルの一種で、メラノプシンを発現する巨大神経節細胞が外側膝状体（LGN）に投射することを示した。[ 28 ] [ 6 ]以前は、中脳（前蓋核）と視床下部（視交叉上核、SCN）への投射のみが示されていた。しかし、この受容体の視覚的役割はまだ疑われておらず、証明されていなかった。
ヒトにおける受容体の探索が試みられたが、ヒトは特別な課題を抱えており、新たなモデルが必要とされた。他の動物とは異なり、研究者は倫理的に、神経節細胞を直接研究するために、遺伝的または化学的に桿体細胞と錐体細胞の喪失を誘発することができなかった。長年にわたり、ヒトにおける受容体については推論しか得られなかったが、それらの推論は時に妥当なものであった。
2007年、ザイディらは桿体細胞も錐体細胞もないヒトに関する研究を発表し、これらの人々が光の非視覚的効果に対して正常な反応を保持していることを示した。[ 9 ] [ 29 ]ヒトの桿体細胞も錐体細胞もない光受容体の正体は、以前に他の哺乳類の桿体細胞も錐体細胞もないモデルで示されたように、網膜内層の神経節細胞であることが判明した。この研究は、古典的な桿体細胞と錐体細胞の光受容体の機能を消失させたが神経節細胞の機能は保持している希少疾患の患者を用いて行われた。[ 9 ] [ 29 ]桿体細胞も錐体細胞もないにもかかわらず、患者は概日光同調、概日行動パターン、メラトニン抑制、瞳孔反応を示し続け、環境光と実験光に対するスペクトル感度のピークはメラノプシン光色素と一致していた。彼らの脳は、この周波数の光と視覚を関連付けることもできた。臨床医や科学者は現在、この新しい受容体がヒトの疾患や失明においてどのような役割を果たしているかを解明しようとしている。 内在的に光感受性を持つ網膜神経節細胞は、片頭痛発作中の光による頭痛の悪化にも関与していると考えられている。[ 30 ]