化学遺伝学

ケモジェネティクスは、高分子をこれまで認識されていなかった小分子と相互作用するように設計するプロセスです。ケモジェネティクスという用語は、もともと、 Dianthus caryophyllusの花におけるカルコンイソメラーゼ活性の変異が基質特異性に与える影響を説明するために造られました。^{[1]この方法は}オプトジェネティクスと非常に似ていますが、光やオプシンと呼ばれる光感受性チャネルの代わりに、化学的に設計された分子とリガンドを使用します。

最近の研究プロジェクトでは、脳活動と行動の関係を理解するために化学遺伝学が広く使用されています。化学遺伝学以前は、研究者は経頭蓋磁気刺激や深部脳刺激などの方法を使用して、神経活動と行動の関係を研究していました。^[2]

オプトジェネティクスとケモジェネティクスは、この関係を研究するために使われる、より最近で人気の高い方法です。これらの方法は両方とも、特定の脳回路と細胞集団をターゲットにして、細胞活動に影響を与えます。しかし、このタスクを達成するために、それぞれ異なる手順を使用します。オプトジェネティクスは、ウイルスによってニューロンに導入される光感受性チャネルとポンプを使用します。これらのチャネルを持つ細胞の活動は、光によって操作できます。一方、ケモジェネティクスは、化学的に設計された受容体とそれらの受容体に固有の外因性分子を使用して、それらの細胞の活動に影響を与えます。これらの受容体を設計するために使用される人工高分子には、核酸ハイブリッド、^[3]、 キナーゼ、^[4]、さまざまな代謝酵素、^{[5] [6]}、およびDREADDなどのGタンパク質結合受容体が含まれます。^{[7] [8] [9] [10]}

DREADDは化学遺伝学で使用される最も一般的なGタンパク質共役受容体です。^[11]これらの受容体は、目的の薬物（不活性分子）によってのみ活性化され、中枢神経系の内外で起こる生理学的および神経学的プロセスに影響を与えます。^[要出典]

ケモジェネティクスは最近オプトジェネティクスよりも好まれており、オプトジェネティクスの課題のいくつかを回避しています。ケモジェネティクスは高価な光機器を必要としないため、よりアクセスしやすいです。オプトジェネティクスの解像度は、対象と光源の間の距離が長くなるにつれて光の散乱と照度の低下レベルにより低下します。したがって、これらの要因により、すべての細胞が光の影響を受けることはなく、空間解像度が低下します。しかし、ケモジェネティクスは光を使用する必要がないため、より高い空間解像度を実現できます。^[12]

Gタンパク質共役受容体の利用と化学遺伝学は、現在、多くの製薬会社が体のすべての組織に関係する疾患の症状を治療し緩和するためのターゲットとなっています。^[13]より具体的には、DREADDは、パーキンソン病、うつ病、不安、依存症などのさまざまな神経変性疾患や心理的疾患の治療オプションを模索するために使用されてきました。これらの前述の疾患には、ガンマアミノ酪酸やグルタミン酸などの神経伝達物質を含む神経系の内外で発生するプロセスが関係しています。^[14]そのため、化学遺伝学は、治療の副作用を最小限に抑えながら、特定のニューロンのそのような神経伝達物質のレベルを調整するために薬理学で使用されてきました。DREADDを使用してあらゆる疾患の症状を治療および緩和するために、これらの受容体はウイルス伝達を介して対象領域に送達されます。^[要出典]

最近、レトロDREADDと呼ばれる新しい方法の使用が検討されている研究があります。この方法により、特定の神経経路を細胞レベルで研究することができます。従来のDREADDとは異なり、この方法は通常野生型の動物で使用され、これらの受容体は2つのウイルスベクターの注入によって標的細胞に与えられます。^[2]

DREADD は、多くの動物モデル (マウスやその他の非霊長類動物など) で、さまざまな細胞の活動を標的にして影響を与えるために使用されています。動物で使用される化学遺伝学は、パーキンソン病などのヒトの疾患モデルの実証に役立ちます。この情報があれば、科学者は、DREADD タンパク質のウイルス発現 (生体内増強剤と神経機能阻害剤の両方) が、関与するニューロンの行動と活動に双方向に影響を与えるために使用できるかどうかを理解できます。最近の研究では、DREADD がパーキンソン病をモデルにしたラットの運動障害の治療に効果的に使用されたことが示されています。^[15]他の研究では、DREADD の使用と薬物探索行動および薬物感作行動への影響との関連に成功しています。^[14]

げっ歯類から非ヒト霊長類への化学遺伝学の進歩は、これらのプロジェクトを取り巻く時間と費用の増加により遅れている。しかし、2016年の最近のいくつかの研究では、嗅覚皮質を除去するとともに眼窩前頭皮質のニューロンの活動を抑制すれば、マカクザルの報酬課題のパフォーマンスが制限されるという成功例が示されている。^[16]

化学遺伝学とDREADDの使用により、研究者は多くの神​​経変性疾患や精神疾患を含む生物医学研究分野で進歩を遂げることができました。化学遺伝学はこれらの分野で、特異的かつ可逆的な脳病変を誘発し、それによってニューロン集団の特定の活動を研究するために使用されてきました。化学遺伝学は特異性と高い空間分解能を提供しますが、神経精神疾患の調査に使用する場合、依然としていくつかの課題に直面しています。神経精神疾患は通常、脳の病変が主な原因として特定されていない複雑な性質を持っています。化学遺伝学は、そのような状態に関連する欠陥の一部を逆転させるために使用されてきましたが、これらの状態の複雑な性質のために、神経精神疾患の主な原因を特定してこれらの状態を完全に治癒することはできませんでした。それでも、化学遺伝学は、発作が脳の特定の部分から発生する薬剤耐性てんかんの前臨床モデルで効果的に使用されています。 ^[17]

• 合成リガンドのみによって活性化される受容体