ホスホグリセリン酸脱水素酵素

PHGDH
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2G76
識別子
エイリアス	PHGDH、3-PGDH、3PGDH、HEL-S-113、NLS、PDG、PGAD、PGD、PGDH、PHGDHD、SERA、NLS1、ホスホグリセリン酸脱水素酵素
外部ID	オミム：606879; MGI : 1355330;ホモロジーン: 39318;ジーンカード：PHGDH; OMA :PHGDH - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体1（ヒト）[1] バンド 1p12 始める 119,648,411 bp [1] 終わり 119,744,218 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体3（マウス）[2] バンド 3|3 F2.2 始める 98,220,486 bp [2] 終わり 98,247,306 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 心室帯 神経節隆起 C1セグメント 扁桃体 側坐核 尾状核 肝臓の右葉 被殻 膵臓の体 子宮内膜間質細胞 トップの表現 心室帯 桑実胚 水晶体上皮 頭蓋冠 卵黄嚢 網膜色素上皮 耳下腺 涙腺 胚葉上層 リップ 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 酸化還元酵素活性、供与体のCH-OH基、受容体としてのNADまたはNADPに作用する NAD結合 ホスホグリセリン酸脱水素酵素活性 電子伝達活性 酸化還元酵素活性 L-リンゴ酸脱水素酵素活性 細胞成分 細胞質 細胞外エクソソーム 生物学的プロセス L-セリンの生合成過程 脳の発達 代謝 細胞アミノ酸生合成プロセス 電子伝達系 細胞アミノ酸代謝プロセス グルタミン代謝プロセス グリシン代謝プロセス L-セリンの代謝プロセス トレオニン代謝プロセス γ-アミノ酪酸代謝プロセス 遺伝子発現の調節 タウリン代謝プロセス 脊髄の発達 グリア細胞の発達 神経管の発達 神経新生 ニューロン投射の発達 G1からG0への移行 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 26227 236539 アンサンブル ENSG00000092621 ENSMUSG00000053398 ユニプロット O43175 Q61753 RefSeq (mRNA) NM_006623 NM_032692 NM_016966 RefSeq (タンパク質) NP_006614 NP_058662 場所 (UCSC) 1 章: 119.65 – 119.74 Mb 3 章: 98.22 – 98.25 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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ホスホグリセリン酸脱水素酵素（PHGDH）は、化学反応を触媒する酵素である。

3-ホスホ-D-グリセリン酸 + NAD ⁺ 3-ホスホノオキシピルビン酸 + NADH + H ⁺${\displaystyle \rightleftharpoons }$

2-ヒドロキシグルタル酸 + NAD ⁺ 2-オキソグルタル酸 + NADH + H ⁺${\displaystyle \rightleftharpoons }$

この酵素の2つの基質は3-ホスホ-D-グリセリン酸とNAD ⁺であり、3つの生成物は3-ホスホヒドロキシピルビン酸、NADH、およびH ⁺である。

この酵素の 2 つの基質は2-ヒドロキシグルタル酸と NAD ⁺であり、 3 つの生成物は2-オキソグルタル酸、 NADH、H ⁺である可能性もあります。

2012年現在、PHGDHの最も広く研究されている変異体は、大腸菌と結核菌のゲノム由来のものである。^[5]ヒトでは、この酵素はPHGDH 遺伝子によってコードされている。^[6]

3-ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼは、3-ホスホグリセリン酸から3-ホスホヒドロキシピルビン酸への転換を触媒します。これは、L-セリン生合成のリン酸化経路における重要なステップです。また、下流にあるシステインとグリシンの合成にも不可欠です。 ^[7]この経路は、複数の合成経路を独自に持つ植物を除くほとんどの生物において、セリンを合成する唯一の方法です。それでも、PHGDHが関与するリン酸化経路は、植物の発達シグナル伝達に使用されるセリン合成において依然として重要な役割を果たしていると考えられています。^{[8] [9]}

セリンとグリシンは発達中の脳における神経栄養因子としての役割を果たすため、PHGDHは神経発達中のグリア細胞とアストロサイト細胞で高発現することが示されている。^[10]

3-ホスホグリセリン酸脱水素酵素は、誘導適合機構を介して、基質から必要な補因子であるNAD +への水素化物の転移を触媒する。活性構造では、酵素の活性部位には複数の陽イオン残基があり、負に帯電した基質とNAD ⁺間の反応の遷移状態を安定化する可能性がある。その配置は、基質のα炭素とニコチンアミド環のC4が近接するようにもたらされ、水素化物の転移を促進し、NADHと酸化基質を生成する。^{[5] [11]}

PHGDH は、その下流産物である L-セリンによってアロステリックに制御されます。3-ホスホグリセリン酸が解糖経路の中間体であることを考えると、このフィードバック阻害は理解できます。PHGDH は細胞内でのセリン生成の重要なステップであるため、経路を通る流量は慎重に制御する必要があります。

L-セリン結合は協同的行動を示すことが示されている。この協同性を低下させた変異体はセリンのアロステリック阻害に対する感受性も増加しており、アロステリック結合協同性と活性部位阻害をもたらす化学メカニズムが分離していることを示唆している。^[12]阻害メカニズムはVmax型であり、セリンは活性部位の結合親和性ではなく反応速度に影響を与えることを示している。^{[11] [13]}

L-セリンのアロステリック効果は通常、規制調査の焦点ですが、酵素のいくつかの変異体では、3-ホスホグリセリン酸脱水素酵素が、それ自身の基質の高濃度によって別の正に帯電したアロステリック部位で阻害されることが指摘されています。^{[5] [14]}

3-ホスホグリセリン酸脱水素酵素は、4つの同一の非対称サブユニットからなる四量体です。常に、最大2つの隣接サブユニットのみが触媒活性部位を示し、他の2つは不活性な構造に強制されます。これにより、活性部位とアロステリック部位の両方に関して、部位の半分の活性が生じます。つまり、触媒と阻害に関して本質的に最大の効果を得るには、活性サブユニットの2つの部位のみが結合する必要があることを意味します。^[15] 3番目と4番目のセリン分子の結合によりさらなる阻害が発生するという証拠がありますが、それは比較的最小限です。^[13]

大腸菌PHGDHのサブユニットは3つの異なるドメインを持ち、一方、結核菌のサブユニットは4つである。ヒト酵素は、アロステリック基質阻害部位を含め、結核菌の酵素によく似ていることが注目される。具体的には、PHGDHにはタイプI、II、IIIの3つの一般的なタイプが提案されている。タイプIIIは2つの異なるドメインを持ち、両方のアロステリック部位を欠き、さまざまな単細胞生物に見られる。タイプIIはセリン結合部位を持ち、よく研究されている大腸菌PHGDHを含む。タイプIはセリンと基質の両方のアロステリック結合部位を持ち、結核菌と哺乳類のPHGDHを含む。^[5]

触媒活性の調節は、柔軟な「ヒンジ」の周りの剛性ドメインの動きの結果であると考えられています。基質が開いた活性部位に結合すると、ヒンジが回転して溝を閉じます。したがって、アロステリック阻害は、ヒンジを開いた活性部位の溝を生成する状態にロックすることによって機能すると考えられます。^{[13] [16]}

M.tuberculosis由来の変異体も、触媒活性のための珍しい二重pH最適条件を示す。 ^[14]

3-ホスホグリセリン酸脱水素酵素は、他のNAD依存性酸化還元酵素との相同性が20%未満であり、種間で大きな差異を示す。特定の結合ドメイン残基は保存されているように見えるが、変異体間では正に帯電した活性部位残基にはまだいくらかの差異がある。例えば、タイプIII PHGDH酵素は、主要なヒスチジン残基がリジン残基に置き換えられた2つのサブクラスに分類できる。^{[5] [17]}

3-ホスホグリセリン酸脱水素酵素のホモ接合性または複合ヘテロ接合性の変異は、ノイ・ラクソバ症候群^{[18] [19]}およびホスホグリセリン酸脱水素酵素欠損症^[20]を引き起こす。PHGDH欠損症は寿命を著しく短縮するだけでなく、ヒトとラットの両方で先天性小頭症、精神運動遅滞、難治性発作を引き起こすことが知られており、これはおそらくセリン、グリシン、およびその他の下流分子が密接に関与する神経系内の重要なシグナル伝達によるものと考えられる。治療には通常、セリンとグリシンの経口補給が含まれ、母親が子宮内で経口摂取して開始すると最も効果的であることがわかっている。 ^{[21] [22]}

PHGDH活性の増加をもたらす変異は、特定の乳がんを含む腫瘍形成のリスク増加とも関連している。 ^[23]この発見は、解糖系から炭素を転用するための出口を提供する経路が急速な細胞増殖に有益である可能性を示唆している。^[24]

PHGDHは、特定の変異体ではα-ケトグルタル酸から2-ヒドロキシグルタル酸への変換を触媒することも報告されている。したがって、この酵素の変異がヒトの2-ヒドロキシグルタル酸尿症に寄与していると考えられているが、この触媒がヒトのPHGDHにも共通しているかどうかについては議論がある。^{[5] [25]}

研究結果によると、PHGDHはアルツハイマー病の血液バイオマーカーとして機能する可能性があることが示唆されている。^[26]