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 HER2とペルツズマブの構造 | |
| モノクローナル抗体 | |
|---|---|
| タイプ | 全抗体 |
| ソース | ヒト化（マウスから） |
| ターゲット | HER2 |
| 臨床データ | |
| 商号 | ペルジェタ |
| その他の名前 | 2C4 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ペルツズマブはペルジェタというブランド名で販売されており、転移性HER2陽性乳がんの治療にトラスツズマブとドセタキセルとの併用で使用されるモノクローナル抗体です。また、早期HER2陽性乳がんの術前補助薬としても同じ併用で使用されます。[4]
服用者の半数以上にみられる副作用には、下痢、脱毛、好中球減少などがあり、10%以上には赤血球減少、過敏症またはアレルギー反応、注入反応、食欲減退、不眠、味覚の異常、口や唇の炎症、便秘、発疹、爪疾患、筋肉痛などがみられます。[3]妊娠中または妊娠を計画している女性は服用しないでください。特定の心臓疾患のある人を対象とした研究は行われていないため、そのような人には注意して使用する必要があります。また、アントラサイクリン系薬剤と併用しないでください。[3]ペルツズマブがドキソルビシンと相互作用するかどうかは不明です。[3]
これは「 HER二量体化阻害剤」と呼ばれる種類の薬剤としては初めてのもので、HER2と他のHER受容体の二量体化を阻害し、細胞の成長と増殖を促進するシグナル伝達を阻害します。[6]
ジェネンテック社によって発見・開発され、2012年に初めて承認されました。[7] [8]
医療用途
ペルツズマブは、HER2陽性転移性乳がんの第一選択治療として、トラスツズマブおよびドセタキセルと組み合わせて静脈内注入として投与されます。 [4] [3]また、HER2陽性早期乳がんの術前補助薬（手術または放射線治療の前に腫瘍のサイズを縮小するために投与）としても同じ組み合わせで使用されますが、2016年時点では、この使用による生存率の上昇は示されていません。[4]
2016年現在[アップデート]、ペルツズマブは、左室駆出率値が正常値の50%以下、うっ血性心不全の既往歴、またはコントロール不良の高血圧、最近の心臓発作、重篤な不整脈など左室機能を損なう可能性のある状態にある人を対象に研究されていません。 [3]ペルツズマブとアントラサイクリンとの併用には注意が必要です。[3]ペルツズマブとドキソルビシンの併用に関する安全性データもありません。[3]
妊娠可能年齢の女性はペルツズマブを服用している間は避妊をすべきである。ペルツズマブは妊婦の場合胎児に損傷を与える可能性があり、また母乳中に分泌される可能性がある。[3]
副作用
転移性乳がんに対する3剤併用療法の臨床試験では、服用者の半数以上に生じた副作用として下痢、脱毛、好中球減少が見られ、10%以上の患者に発熱を伴う好中球減少、白血球減少が見られました。[3]ドセタキセルを減量した人の中で最も一般的な副作用は、下痢（28.1%）、上気道感染症（18.3%）、発疹（18.3%）、頭痛（17.0%）、疲労（13.4%）、鼻腔と喉の腫れ（風邪をひいたことが原因であることが多い）（17.0%）、脱力感（13.4%）、痒み（13.7%）、関節痛（11.4%）、吐き気（12.7%）、四肢の痛み（13.4%）、腰痛（12.1%）、咳（12.1%）でした。[3]
この併用療法の術前補助療法の臨床試験では、50%以上の被験者に脱毛と好中球減少が認められました。[3]
どちらの使用法でも、10％以上の人が、赤血球の減少、過敏症またはアレルギー反応、輸液反応、食欲減退、不眠症、味覚の歪み、口や唇の炎症、便秘、発疹、爪疾患、筋肉痛などの症状を経験しました。[3]
薬理学
ペルツズマブの代謝は直接研究されていないが、一般的に抗体は主に異化によって除去される。ペルツズマブの平均クリアランスは0.235リットル/日で、平均半減期は18日であった。[3]
作用機序
HER2は細胞外受容体（受容体チロシンキナーゼ）であり、活性化されると、細胞増殖と細胞成長を刺激するいくつかの経路を介してシグナル伝達を開始し、過剰発現すると制御不能な成長を引き起こす可能性があります。HER2陽性乳がんは、乳がん腫瘍の約15〜30％でHER2の過剰発現をもたらすERBB2遺伝子増幅によって引き起こされます。[9]
多くの受容体と同様に、HER2は通常、機能するために別のタンパク質を結合します（二量体化と呼ばれるプロセス）。HER2は2番目のHER2受容体と結合することができ（ホモ二量体として機能）、 HERファミリーの別の受容体とヘテロ二量体を形成することもできます。シグナル伝達経路を活性化する最も強力な二量体はHER2/HER3です。[6]
ペルツズマブのエピトープはHER2がHER3に結合するドメインであり、ペルツズマブはHER2/HER3二量体の形成を防ぎ、二量体によるシグナル伝達をブロックします。[6] [10] トラスツズマブはHER2に対する別のモノクローナル抗体であり、そのエピトープはHER2が別のHER2タンパク質に結合するドメインです。[6] 2つのmAbが一緒になってHER2の機能を阻害します。[6]
化学と製造
ペルツズマブは、ヒトHER2タンパク質に対する可変領域を持つ免疫グロブリンG1であり、ヒトマウスモノクローナル2C4重鎖がヒトマウスモノクローナル2C4κ鎖とジスルフィド結合している。[11]
CHO細胞で組み換え製造される。[4]
歴史
モノクローナル抗体2C4は、1990年にジェネンテックの科学者によって初めて発表されたようです[12]。これは、F.ホフマン・ラ・ロシュAGがジェネンテックの過半数の株式を取得したのと同じ年です[13] 。
2003年までにジェネンテックは、2C4がHER2と他のHER受容体との二量体形成を阻害することを理解し、HER2過剰発現癌だけでなく広範囲の癌を対象とした第I相試験を開始しました。これは、HER二量体形成阻害剤として初めて知られていました。[14]
2005年、ジェネンテックは、前立腺がん、乳がん、卵巣がんに対するペルツズマブの単剤療法の第II相試験の結果が芳しくなかったことを発表し、卵巣がんに対する他の薬剤との併用療法の開発を継続する意向を示した。[15] [16]
2007年にジェネンテックはオムニターグという商標名を廃止した。[17] [18]
2009年3月、ロシュはジェネンテックを買収した。[19] [20]
2012年に、 HER2陽性転移性乳がんに対するトラスツズマブおよびドセタキセルと併用したペルツズマブのランダム化プラセボ対照第III相試験であるCLEOPATRA試験の結果が発表されました。 [21]ペルツズマブは、その年の後半にHER2陽性転移性乳がんの治療薬として米国FDAの承認を受けました。[8] 2012年に発表されたネオスフィアによる術前補助療法の第II相試験の結果と、2013年に発表された同じ集団における第II相心臓安全性試験であるトリファエナの結果。[23] FDAは2013年に術前補助療法の適応を承認しました。[24]
ペルツズマブは2013年に欧州連合で医療用として承認された。[3] [5]
社会と文化
経済
2016年現在[アップデート]、米国では3週間ごとに投与される3剤併用療法の1サイクルあたりの費用は、付随的治療費を除いて約8,500ドルです。 [25]
英国では、 2015年のNICEの評価で、この薬剤の組み合わせは費用対効果が低いという予備的な結論が出され、NICEは2016年5月に、主にこの薬剤の組み合わせが生存率の向上をもたらすかどうか不明であるという理由で、術前療法でこの薬剤を拒否した。[26] [27] [28]この決定はその後6か月後に覆され、ロシュ社が術前療法の患者に対してNHSに非公開の割引価格でこの薬剤を提供し、長期的な経済的リスクを分担することを約束したことを受けて、ペルツズマブはほぼ10年ぶりにNICEによってNHSの通常の資金援助で承認された新しい乳がん治療薬となった。[29]
参考文献
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さらに読む
- Dean L (2015)。「ペルツズマブ療法と ERBB2 (HER2) 遺伝子型」。Pratt VM、McLeod HL、Rubinstein WS、他 (編)。医学遺伝学概要。国立生物工学情報センター(NCBI)。PMID 28520364。本棚 ID: NBK315949。
