オキシドパミン

オキシドパミン
名前
	推奨されるIUPAC名 5-(2-アミノエチル)ベンゼン-1,2,4-トリオール
識別子
CAS番号	1199-18-4 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:78741 ;
チェムBL	番号: ;
ケムスパイダー	4463 ;
ECHA 情報カード	100.013.493
EC番号	214-842-3;
ケッグ	D05294 ;
パブケム CID	4624;
ユニ	8HW4YBZ748 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ００３６７６８;
	InChI InChI=1S/C8H11NO3/c9-2-1-5-3-7(11)8(12)4-6(5)10/h3-4,10-12H,1-2,9H2 キー: DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N ; InChI=1/C8H11NO3/c9-2-1-5-3-7(11)8(12)4-6(5)10/h3-4,10-12H,1-2,9H2 キー: DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYAG;
	笑顔 c1c(c(cc(c1O)O)O)CCN;
プロパティ
化学式	Ｃ8Ｈ11ＮＯ3
モル質量	169.18 グラム/モル
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

オキシドパミンは、 6-ヒドロキシドーパミン( 6-OHDA ) または2,4,5-トリヒドロキシフェネチルアミンとしても知られ、脳内のドーパミン作動性ニューロンとノルアドレナリン作動性ニューロンを選択的に破壊するために研究者が使用する合成モノアミン作動性神経毒です。

科学研究におけるオキシドパミンの主な用途は、パーキンソン病の新しい薬や治療法の開発と試験を目的として、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンを損傷することにより実験動物にパーキンソン症候群を誘発することです。

歴史

神経毒オキシドパミンは1959年に初めて記述されました。数年後の1968年に、オキシドパミンの神経毒性を利用した最初のモデルがウンガーシュテットによって開発され、死亡率が非常に高い無動症の動物モデルが得られました。それ以来、オキシドパミンはパーキンソン病の動物モデルを作るために多用される神経毒となっています。^[1]

使用法

毒素オキシドパミンは神経伝達物質ドーパミンの拮抗薬であり、パーキンソン病の実験動物モデルの作成によく使用されます。パーキンソン病はドーパミン作動性中脳ニューロンの変性を引き起こし、ドーパミンの枯渇につながります。そのため、オキシドパミンは動物モデルでパーキンソン病を誘発する可能性があります。これらのモデルはパーキンソン病の治療法の研究に使用できます。^{[2]この毒素は、注意欠陥多動性障害や}レッシュ・ナイハン症候群の実験モデルにも使用されます。^[3]^[4]

構造と反応性

構造

オキシドパミンは、ドーパミンから誘導される神経毒性のある固体の有機化合物です。これはベンゼントリオールであり、フェネチルアミンであり、フェニル環の2、4、5番目の位置の水素がヒドロキシル基に置き換えられています。オキシドパミンは、第一級アミノ化合物、ベンゼントリオール、カテコールアミンです。このオキシドパミンの分子量は169.18で、分子式はC ₈ H ₁₁ NO ₃です。オキシドパミンの融点は232℃です。^[5]

反応性と反応

毒素オキシドパミンは比較的不安定な化合物です。特定の実験条件下では、オキシドパミンは自動酸化されます。その結果、主にスーパーオキシドと過酸化水素である活性酸素種（ROS）が生成される可能性があります。オキシドパミンは電子伝達系の複合体IとIVを阻害することでROS生成を増加させます。^[3]

空気や水と急速に反応することはありません。オキシドパミンの反応基はフェノール基とアミン基です。^[5]オキシドパミンは主にノルエピネフリンを含む構造と相互作用しますが、ドーパミンを含む構造とも相互作用します。ただし、ドーパミンを含む構造との相互作用はそれほどではありません。^[要出典]

合成

オキシドパミンは、ハーレー・メイソンとリーとディクソンによって、それぞれ 2,4,5-トリメトキシと 2,4,5-トリベンジルオキシベンズアルデヒドから出発して、かなり以前に特性評価され、合成されました。セノーとウィトコップの多段階合成では、メタノールを添加して適切な o-キノン中間体になります。全般的に収率が低く、手順が比較的複雑なため、この薬物の合成の代替スキームを報告することが望まれます。全体の収率の約 60% で、イソバニリンからニトロスチレンを経由してフェネチルアミン 3 が製造されます。オキシドパミン合成の中心となるステップは、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェネチルアミンのフレミー塩酸化で、対応する p-キノンを形成します。テウバー反応は、アミノ基がアセチル化、カルボベンゾキシル化、またはホルミル化によって保護されている場合にのみ成功します。誘導体N-カルボベンゾキシとN-アセチルを用いると、ほぼ定量的な収率でp-キノンが得られる。^[6]

利用可能なフォーム

オキシドパミンは黒質線条体経路に直接注入され、ドーパミントランスポーター（DAT）を標的とする。これは定位注射によって行うことができるが、片側だけでなく両側への注入も実験的に許可されている。オキシドパミンは黒質線条体経路に作用して線条体のドーパミン終末を消失させ、黒質緻密部（SNpc）のドーパミンニューロンを消失させる。^[7]

メカニズム

オキシドパミンはカテコールアミン作動性ニューロンに取り込まれ、蓄積する。この取り込みはドーパミンおよびノルアドレナリン膜受容体によって促進される。これはドーパミンおよびノルアドレナリンとの構造的類似性による。ニューロン内でオキシドパミンはモノアミンオキシダーゼによって酸化され、毒性物質である過酸化水素（H ₂ O ₂）、カテコールアミンキノン、活性酸素種（ROS）を生成する。これらのキノンは細胞内求核基を攻撃することができる。^[8]

6-ヒドロキシドパミン + O ₂ → キノン + H ₂ O ₂ . ^[8]

動物にパーキンソン病を誘発するには、脳の黒質にあるドーパミン作動性ニューロンの約70%を破壊する必要があり、これはオキシドパミンまたは別の神経毒MPTPのいずれかによって達成されることが多い。これらの薬剤は両方とも、スーパーオキシドラジカルなどの活性酸素種を生成することでニューロンを破壊する可能性が高い。しかし、最近の研究では、6-OHDAがシステイン修飾を介してタンパク質を修飾することが示唆されており、神経細胞死のさらなる原因を示唆している。^[9]

代謝

6-OHDAはドーパミンとノルアドレナリン（ノルエピネフリン）の再取り込みトランスポーターを介してニューロンに入ると考えられています。オキシドパミンは、選択的にドーパミン作動性ニューロンを破壊するために、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（デシプラミンなど）と組み合わせて使用されることがよくあります。^[9]

効能と副作用

効能

オキシドパミンは注射で投与され、流出量の増加と眼圧(IOP) の低下を引き起こし、数日から 2 週間持続します。6-ヒドロキシドパミンの真の目的は、α および βアドレナリン作動薬に対する感受性を高めることです。過敏症の段階は最大 6 か月続き、繰り返し注射することで維持できます。^{[引用が必要]}

副作用

6-ヒドロキシドーパミンの使用に関連する副作用はいくつかあります。注射による最も一般的な副作用は、充血、結膜下出血、一過性の散瞳、結膜浮腫、眼瞼浮腫、眼瞼下垂（数週間続く場合があります）です。^{[引用が必要]}

毒性

オキシドパミンが毒性を引き起こす方法はいくつかあるが、曝露後にどのようなメカニズムで細胞損傷が起こるのかは難しいことが多い。^[3] 6-OHDAの毒性作用は、カテコールアミン作動性神経終末への物質の取り込みによって引き起こされると考えられている。これは、カテコールアミン作動性輸送系が6-OHDAに対して高い親和性を持っているために起こる。オキシドパミンによる細胞死は、ROS生成、H ₂ O ₂生成、またはミトコンドリアの直接阻害という3つの主なメカニズムによって引き起こされる可能性がある。^[8]

オキシドパミンに対する反応は部位特異的であることが多いため、作用させるべき部位に注入することが重要になります。脳に毒性を及ぼすためには、オキシドパミンは血液脳関門を通過できないため、脳に直接注入する必要があります。^[3]

参照

参考文献

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[:0-8] 斎藤芳郎; 西尾恵子; 小川陽子; 絹見智也; 吉田康一; 増尾佳則; 仁木悦夫 (2007-03-01). 「PC12 細胞における 6-ヒドロキシドーパミン誘発性細胞毒性の分子メカニズム: 過酸化水素依存性および非依存性作用の関与」.フリーラジカル生物学および医学. 42 (5): 675–685. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2006.12.004. ISSN 0891-5849. PMID 17291991.

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