骨軟骨腫

骨軟骨腫
その他の名前	骨軟骨性骨腫
骨軟骨腫の患者の膝の腱周囲組織の骨化を示す側面レントゲン写真。
専門	整形外科

骨軟骨腫は、骨の最も一般的な良性腫瘍です。^{[1] [2]} 腫瘍は、骨の表面に軟骨で覆われた骨の突起または突起物（外骨腫）の形をとります。^{[3] [4]}これは、軟骨が骨を形成するあらゆる骨に発生する可能性のある、一種の過成長として特徴付けられます。腫瘍は、膝の周りの長い骨と前腕に最もよく発生します。^{[1] [3]さらに、}骨盤や肩甲骨などの平らな骨が影響を受ける可能性があります。^[5]

遺伝性多発性骨軟骨腫は、通常、小児期に発症します。しかし、罹患した人の大多数は、思春期に達するまでに臨床的に明らかになります。^{[3] [6]}骨軟骨腫は一般人口の3％に発生し、良性腫瘍の35％、骨腫瘍の8％を占めます。これらの腫瘍の大部分は孤立性の非遺伝性病変であり、骨軟骨腫の約15％は遺伝性多発性骨軟骨腫（HMO）として知られる遺伝性多発性骨軟骨腫として発生します。^{[4] [7]}

骨軟骨腫は外傷が原因ではなく、正確な原因は不明です。最近の研究では、多発性骨軟骨腫は常染色体優性遺伝疾患であることが示されています。8番染色体と11番染色体に位置するEXT1遺伝子とEXT2遺伝子の生殖細胞系列変異が、この疾患の原因と関連しています。^[8]

骨軟骨腫の治療法としては、症状により運動制限や神経・血管の圧迫が生じている場合は、単独病変の外科的切除または腫瘍の部分切除が選択される。^{[4] [7]}遺伝性多発性骨腫の場合、手術の適応は、患者の年齢、腫瘍の位置と数、随伴する症状、審美上の懸念、家族歴、基礎にある遺伝子変異など、複数の要因を総合的に考慮して決定される。^{[1] [3]}遺伝性多発性骨腫の治療には、骨軟骨腫切除、骨延長、矯正骨切り術、片側骨端固定術など、さまざまな外科手術が採用されている。場合によっては、前述の手術を組み合わせて使用​​することもある。^[3]疾患と患者の特徴に関する外科手術の成功の指標については、大いに議論の余地がある。 [ ^3]遺伝性多発性骨腫に関する研究のほとんどは回顧的であり、サンプルサイズが限られており、データが欠落しているため、現在行われている外科手術のそれぞれについて最良のエビデンスが欠けています。^[3]

正常な機能や動作が制限されるのは、骨軟骨腫がゆっくりと内側に増殖するためです。骨軟骨腫の大部分は無症状で、偶然発見されます。骨軟骨腫の症状は人それぞれですが、ほとんどの場合、症状はまったくありません。最も一般的な症状としては、硬くて動かない無痛の触知可能な腫瘤、隣接する筋肉の痛み、激しい運動による圧迫感や刺激感などがあります。^[5] 主な症状は、骨折、骨の変形、関節の機械的問題などの合併症が発生したときに現れます。骨軟骨腫が神経や血管の近くにある場合、患肢にしびれ、脱力感、脈拍消失、色の変化が現れることがあります。血流の周期的な変化も起こることがあります。神経圧迫を経験した患者の約20％は、一般的に血管圧迫、動脈血栓症、動脈瘤、仮性動脈瘤を認めます。仮性動脈瘤や静脈血栓の形成は、跛行、疼痛、急性虚血、静脈炎の症状を引き起こす。腫瘍が腱の下に見つかった場合、運動中に疼痛を引き起こし、関節運動の制限を引き起こす可能性がある。疼痛は、腫瘍茎の基部の滑液包炎、腫脹、または骨折によっても発生する可能性がある。悪性骨軟骨腫の臨床徴候および症状には、疼痛、腫脹、腫瘤肥大などがある。^[4]

骨軟骨腫は細長く、茎の上に有茎状で、カリフラワーのような形をしていることが多い。軟骨帽は線維性の軟骨膜で覆われ、下にある骨の骨膜とつながっている。軟骨帽の厚さは 2 cm 未満で、年齢とともに薄くなる。厚さが 2 cm を超える帽は、腫瘍の悪性化を示している。軟骨帽は、海綿体と呼ばれる長骨の骨端線領域と融合する。海綿体では、軟骨細胞は骨端線成長板に従って配置される。茎の海綿体は、下にある海綿骨とつながっている。茎内の骨折は、線維芽細胞の増殖と新しい骨の形成を引き起こす。滑液包の発達は、帽の軟骨膜に付着している骨軟骨腫上で起こる。骨の炎症は、滑膜で覆われた滑液包壁によって示されます。その結果、患者は、機械的閉塞、神経の圧迫、上層血管の仮性動脈瘤、病変の茎での骨折、または骨軟骨腫上の滑液包の形成を示唆する病変の位置と部位に関連した腫れと痛みを何年も抱える可能性があります。 ^[7]ヘパラン硫酸（HS）は、プロテオグリカンの形成に関与するグリコサミノグリカンです。HSの生合成はゴルジ体と小胞体で行われ、そこでグリコサミノグリカン鎖は、 EXOSTOSIN遺伝子EXT1とEXT2によってコードされるタイプIIグリコシルトランスフェラーゼによって維持されます。HSレベルの低下は、骨格異常を引き起こすEXT1またはEXT2の変異につながります。^[9]孤立性および多発性骨軟骨腫の根本的なメカニズムは、染色体8および11に位置するEXT1またはEXT2遺伝子の遺伝子変異と関連している。骨軟骨腫の約65％は染色体8のEXT1遺伝子座で発生し、35％は染色体11のEXT2遺伝子座で発生する。多発性骨軟骨腫の約70～75％は点突然変異によって引き起こされ、多くの場合、遺伝性症例の10％に見られるように、単一または複数の軸索の欠失を伴う。全症例の約10～15％では、ゲノム変異は検出されない。多発性骨軟骨腫の形成の背後にあるメカニズムは、EXT1およびEXT2遺伝子の大規模なゲノム欠失である。孤立性骨軟骨腫の背後にある特定されたメカニズムは、 EXT1遺伝子のホモ接合性欠失である。^[6]しかし、骨軟骨腫の正確な原因は不明である。^{[5]さらに、多発性骨軟骨腫の遺伝学と臨床的変動の分子基盤、および}EXT陰性患者における骨軟骨腫の悪性転化と発症の根本的な原因も現在のところ不明である。^[10]

骨軟骨腫は無症状であることが多く、不快感を引き起こすこともありません。無関係の理由でX線検査を行った際に偶然発見されることが多いです。^[11]

• X線検査は病変の特徴を明らかにするために最初に行われる検査です。骨の密な構造が鮮明に映し出され、骨軟骨腫に関連する骨の成長も示されます。^{[5] [11]}
• コンピュータ断層撮影(CT) スキャンでは、骨の病変を非常に詳細に特定し、石灰化の存在を示すことができます。これらの検査では、断面画像を使用することで、特に軟部組織の詳細も提供されます。
• 磁気共鳴画像法（MRI）は、症状のある症例で骨塊を検出し、腫瘍の正確な形態を描写する最も正確な方法です。触知可能な塊が患部の骨の皮質と連続しているかどうかを確認し、骨表面の他の病変と骨軟骨腫を区別するために使用されます。MRIは腫瘍表面の軟骨を探すためにも使用でき、腫瘍によって引き起こされる血管合併症を描写することもできます。MRIは脊柱の腫瘍を特定でき、低悪性度の骨肉腫の診断によく使用されます。^{[4] [11]}
• 動脈瘤や偽動脈瘤、静脈血栓症や動脈血栓症が疑われる場合は超音波検査が行われます。超音波は骨軟骨腫の軟骨帽を検査する正確な方法です。また、滑液包炎を正確に特定する方法でもあります。ただし、腫瘍の成長が帽部に対して内側に向いているかどうかを予測することはできません。^[4]
• 血管造影は、軟骨性帽骨化による骨軟骨腫によって引き起こされる血管病変を検出するために使用されます。また、新生血管による悪性転化病変の特徴付けにも使用されます。^[4]
• EXT1とEXT2の両方のコード領域全体に対して配列解析などの臨床検査を実施して、変異を検出することができる。^[12]
• 癌の有無を調べるために腫瘍の組織サンプルを採取して生検を行うこともできます。^[11]

骨軟骨腫の検査では、続発性末梢性軟骨肉腫や多発性骨軟骨腫症などの疾患も特定できます。大規模な続発性軟骨肉腫は、軟骨帽の厚み増加により骨軟骨腫の部位に発生し、悪性転化の可能性を示します。多発性骨軟骨腫症の症状は孤立性骨軟骨腫に似ていますが、より重篤な場合が多いです。腫瘍部位に痛みを伴わない隆起が発生することがあり、軟部組織、神経、血管に圧力がかかると痛みやその他の不快感も生じることがあります。 ^{[4] [11]}半側骨端異形成症 (DEH) またはトレバー病および中軟骨腫症(MC) は、孤立性骨軟骨腫と遺伝性骨軟骨腫の両方の鑑別診断と考えられています。DEH は、1 つまたは複数の骨端における過剰成長の一種として説明されています。骨軟骨腫と同様に、DEHは15歳までに診断され、成長板が閉じる思春期に病変の成長は終了します。メタコンドロマトーシスは、小児における多発性骨軟骨腫と内軟骨腫の両方の症状を呈するまれな疾患であり、常染色体優性遺伝形式で遺伝します。^[13]

脂肪を含むタイプは骨脂肪軟骨腫（骨、脂肪、軟骨、腫瘍）として知られています。 [ 14 ^]

骨軟骨腫は良性病変であり、寿命には影響しません。^[13]骨軟骨腫を完全に切除すれば治癒しますが、再発は腫瘍の切除が不完全な場合に起こります。切除が十分に行われた病変に何度も再発した場合は、悪性である可能性があります。^[4]悪性転化のリスクは、個人の1～5%に発生します。^[13]癌性腫瘍の症状が現れた場合は、骨専門医による評価を受ける必要があります。^[11]無症状の孤立性骨軟骨腫には治療の必要はありません。孤立性骨軟骨腫の治療法は、時間をかけて注意深く観察し、定期的にX線検査を行って腫瘍の変化をモニターすることです。^[11]病変が活動時に痛みを引き起こしたり、神経や血管に圧迫が生じたり、骨の成長が完全に成熟して大きな軟骨帽の存在が目立つ場合は、腫瘍を外科的に切除することが推奨されます。^{[15] [16]}

骨軟骨腫の悪性度は低く（<1%）、痛み、運動制限、神経や血管への圧迫などの症状が現れた場合は腫瘍の切除が推奨されます。腫瘍が大きくなって悪性化が進行した場合にも腫瘍の切除が行われます。再発の可能性を最小限に抑えるため、外科的切除では軟骨帽とともに病変全体を切除する必要があります。^{[7]骨折などの一般的な合併症、}知覚異常、下半身麻痺、腓骨神経障害、上肢神経障害などの末梢神経の症状が現れた場合は、外科的治療が唯一の治療法となります。病変が血管の隣にある場合は予防的切除が推奨されます。 ^[要出典]

腫瘍の大きさと場所によって、通常の日常生活に戻るまでの時間は個人によって異なります。手術による切除後も痛みや不快感が続く場合は、一部の活動を制限することが推奨されます。^[11]

ゼブラフィッシュdackel (dak)を用いた研究では、EXT2-/-ゼブラフィッシュでは軟骨細胞が終末分化を起こさず、骨形成が前骨芽細胞段階から骨芽細胞に進行しないことが示されています。代わりに、異常な脂質沈着と未熟な脂肪細胞分化が起こります。osterixのマスター制御因子であるxbp1の発現が減少していることから、折り畳まれていないタンパク質の応答が多発性骨軟骨腫の発症に役割を果たしている可能性があります。この研究では、終末分化と骨の発達に必要な足場の形成にヘパラン硫酸が必要であると結論付けられています。適切な骨の発達と骨と脂肪細胞系統のバランスの維持には、少なくとも 1 つの EXT2 遺伝子のコピーが必要です。EXT2 機能がホモ接合性に失われると、軟骨、骨、脂肪細胞系統のバランスが崩れます。ヌルゼブラフィッシュにおけるこれらの観察結果は、多発性骨軟骨腫の患者に観察される筋骨格の欠陥を示唆している。ゼブラフィッシュモデルにおける骨脂肪不均衡の発見により、今後の研究では多発性骨軟骨腫の患者の脂質組成の状態に取り組むべきである。 ^{[9]シーケンシング法を用いて実施された研究により、} EXT1遺伝子のエクソン6のコドン486に位置するグリコシルトランスフェラーゼドメイン（c.1457insG）における 新たなフレームシフト変異が特定され、これが多発性骨軟骨腫の原因となっている。この研究は中国系（同じ家族）の2人の多発性骨軟骨腫（MO）患者を対象に実施され、結果は同じMO家族の他の4人のメンバーと200人の血縁関係のない健康な被験者で検証された。変異の結果は、2つの異なるシーケンシング法（エクソームとサンガー）を使用して検証された。免疫組織化学と多重配列アライメントの結果は、MOの原因がEXT1遺伝子の変異であることを裏付けている。しかし、多発性骨軟骨腫の正確な分子メカニズムは不明のままである。EXT1遺伝子は、小胞体常在型II型膜貫通糖転移酵素をコードし、小胞体とゴルジ体でヘパリン硫酸鎖の重合を触媒する。ヘパリン硫酸は、軟骨細胞の分化、骨化、アポトーシス中のシグナル伝達を制御する。ヘパリン硫酸合成の機能不全は、軟骨細胞の急速な分化を引き起こす。これらの結果に基づいて、今後の研究では、EXT1の糖転移酵素ドメインの根底にある分子メカニズムと、多発性骨軟骨腫の発症への関与を解明する必要がある。^[8] 骨軟骨腫は二次性末梢性軟骨肉腫と関連しているが、この悪性骨腫瘍の病因は未だ不明である。研究により、機能不全のEXT1を持つ軟骨細胞は孤立性骨軟骨腫に存在するが、散発性 (孤立性) 二次性末梢性軟骨肉腫ではEXT1 は機能することが実証されている。研究によると、骨軟骨腫は、野生型細胞がEXT機能細胞と混ざり合う特別なニッチを作り出す。その後、これらのEXT機能細胞は他の変異を起こし、二次性末梢性軟骨肉腫を引き起こす。これは、二次性末梢性軟骨肉腫の病因に別のメカニズムが関与していることを示している。今後の研究では、末梢性軟骨肉腫の形成を引き起こす寄与遺伝子に取り組む必要がある。また、骨軟骨腫内のEXT1およびEXT2で機能する軟骨細胞が悪性腫瘍につながる変異を受けやすくなる原因も明らかにする必要がある。^[6]

• Humpath #2790 (病理画像)
• アメリカ整形外科学会