指向性オルトメタル化

直接オルトメタル化（DoM ）は、求電子芳香族置換反応の応用であり、求電子剤はアリールリチウム化合物を介して直接メタル化基またはDMGのオルト位にのみ結合します。 ^{[1] DMGは}ヘテロ原子を介してリチウムと相互作用します。DMGの例には、メトキシ基、第三級アミン基、アミド基があります。この化合物は、アニソールの直接リチウム化によって生成できます。^[2]

一般原理は図 1に概説されている。DMG 基1を持つ芳香族環系は、特定の凝集状態 (したがって (R-Li) _n )でn -ブチルリチウムなどのアルキルリチウムと相互作用して中間体2 を生成する。これは、DMG 上のヘテロ原子がルイス塩基でリチウムがルイス酸であるためである。非常に塩基性のアルキルリチウムは、次に最も近いオルト位で環を脱プロトン化し、酸塩基相互作用を維持しながらアリールリチウム3を形成する。次の段階では、求電子剤が求電子芳香族置換反応を起こし、リチウムipso 位がリチウム原子と置き換わることを強く望んでいる。

活性化基による通常の求電子置換反応では、オルト位とパラ位の両方が優先されますが、この反応ではオルト位のみが標的とされるため、位置選択性が向上します。

このタイプの反応は、1940年頃にヘンリー・ギルマンとゲオルク・ヴィッティヒによって独立して報告されました。 ^[3]^[4]

例

DOMは伝統的に第三級アニリンやベンジルアミンに適用されてきた。^[5]^[6]

この方法はまた、 tert-ブチルフェニルスルホキシドのオルトリチウム化を伴う、図3の^[7]の光学純度の高いベンジルアミンの合成にも適用されている^{[8] 。リチウム中間体に近づくと、}イミン求電子剤上のかさ高いトシル基が不斉誘導を起こす原因となる。

別の用途では^[9]、 DOMはかさ高いtert-ブチル基をオルト位に配置する際に適用される（図4）。リチウム化は求核芳香族置換であり、その後のスルホキシドへの反応は求電子芳香族置換である。最終段階では、tert-ブチルリチウムはアニオン中間体を介して別の求核芳香族置換における求核剤として作用する。

Scheme 4. DOM アプリケーション ref. Clayden 2006

D o Mは鈴木反応と組み合わせてワンポット合成にも応用されている：^[10]^[11]

チオフェノール誘導体

DOMはチオフェノールと組み合わせて、立体障害のある配位子として有用な化合物を調製するためにも使用されている。 ^[12]

参考文献

^ Snieckus, Victor (1990年9 月). 「指向性オルトメタル化。多置換芳香族の合成戦略における第三級アミドおよび O-カルバメートディレクター」。Chemical Reviews。90 ( 6): 879–933。doi :10.1021/cr00104a001。
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^ スキーム 3。反応スキーム:ヨードベンゼンとn-ブチルリチウムおよび(S)-tert-ブチル tert-ブタンチオスルフィネートとの反応によるエナンチオ純粋なスルホキシドの合成、続いて n-ブチルリチウムと求電子性N-トシルイミンによる DOM 反応。スルホキシド基はラネーニッケルによる水素化によって除去される。ts はトシル基、ee はエナンチオマー過剰率を表す。
^ 指向性メタル化およびスルフィニル化による置換芳香族環の反フリーデル・クラフツtert-ブチル化Jonathan Clayden、Christopher C. Stimson、Martine Keenan Chemical Communications、2006、1393 - 1394 抄録
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^ この順序では、出発物質であるニコチンアミドをリチウム化し、次にトリイソプロポキシボランと反応させてボロン酸エステルとし、次にピナコールと反応させ、最後にヨードベンゼンおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と反応させる。
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^ アルカリ金属媒介亜鉛化を用いた誘導メタメタル化David R. Armstrong、William Clegg、Sophie H. Dale、Eva Hevia、Lorna M. Hogg、Gordon W. Honeyman、Robert E. Mulvey Angewandte Chemie International Edition Volume 45、Issue 23、Pages 3775 - 3778 2006 doi :10.1002/anie.200600720
^ 室温での溶媒ヘキサン反応。2 で選択された結合長: アリール面と同じ平面にある Zn-C 結合 203.5 pm、アリール面に対して 76° の角度にある Na-C 結合 269 pm

[1] Snieckus, Victor (1990年9 月). 「指向性オルトメタル化。多置換芳香族の合成戦略における第三級アミドおよび O-カルバメートディレクター」。Chemical Reviews。90 ( 6): 879–933。doi :10.1021/cr00104a001。

[2] Gschwend, Heinz W.; Rodriguez, Herman R. (1979). 「ヘテロ原子促進リチウム化」.有機反応. pp. 1–360. doi :10.1002/0471264180.or026.01. ISBN 0471264180。

[3] 有機金属化合物の相対的反応性。XX.* メタル化 Henry Gilman、Robert L. Bebb J. Am. Chem. Soc. ; 1939 ; 61(1); 109-112. doi :10.1021/ja01870a037

[4] G. Wittig et al.化学。ベル。 1940 年、73 年、1197 年

[5] El-Hiti, Gamal A.; Smith, Keith; Hegazy, Amany S.; Alshammari, Mohammed B.; Masmali, Ali (2015). 「置換誘導体の合成のための単純な芳香族および複素環の直接リチウム化」Arkivoc . 2015 : 19–48. doi :10.3998/ark.5550190.p008.744 (2024年11月1日非アクティブ).{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: DOI は 2024 年 11 月時点で非アクティブです (リンク)

[6] JV Hay および TM Harris 「ジメチルアミノ-5-メチルフェニル)ジフェニルカルビノール」Org. Synth. 1973、第 53 巻、56 ページ。doi : 10.15227/orgsyn.053.0056

[7] エナンチオ純粋な芳香族スルホキシドのオルトメタル化とイミンへの立体制御付加Nicolas Le Fur、Ljubica Mojovic、Nelly Plé、Alain Turck、Vincent Reboul、Patrick Metzner J. Org. Chem. ; 2006 ; 71(7) pp 2609 - 2616; 抄録

[8] スキーム 3。反応スキーム:ヨードベンゼンとn-ブチルリチウムおよび(S)-tert-ブチル tert-ブタンチオスルフィネートとの反応によるエナンチオ純粋なスルホキシドの合成、続いて n-ブチルリチウムと求電子性N-トシルイミンによる DOM 反応。スルホキシド基はラネーニッケルによる水素化によって除去される。ts はトシル基、ee はエナンチオマー過剰率を表す。

[9] 指向性メタル化およびスルフィニル化による置換芳香族環の反フリーデル・クラフツtert-ブチル化Jonathan Clayden、Christopher C. Stimson、Martine Keenan Chemical Communications、2006、1393 - 1394 抄録

[10] ピリジン誘導体の誘導オルトメタル化-ホウ素化および鈴木-宮浦クロスカップリング：置換アザビアリールへのワンポットプロトコル Manlio Alessi、Andrew L. Larkin、Kevin A. Ogilvie、Laine A. Green、Sunny Lai、Simon Lopez、およびVictor Snieckus J. Org. Chem. ; 2007 ; 72(5) pp 1588 - 1594. doi :10.1021/jo0620359

[11] この順序では、出発物質であるニコチンアミドをリチウム化し、次にトリイソプロポキシボランと反応させてボロン酸エステルとし、次にピナコールと反応させ、最後にヨードベンゼンおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と反応させる。

[12] チオフェノール酸リチウムの直接オルトリチウム化。オルト置換チオフェノールおよび関連化合物を調製するための新しい方法論 Garret D. Figuly、Cynthia K. Loop、JC Martin J. Am。化学。社会; 1989年; 111 pp 654-658土井:10.1021/ja00184a038。オルト-リチオチオフェノール等価物: ヒンダードチオレート配位子の合成における生成、反応および応用 Eric Block、Venkatachalam Eswarakrishnan、Michael Gernon、Gabriel Ofori-Okai、Chantu Saha、Kaluo Tang、Jon Zubieta J. Am.化学。社会; 1989年; 111、658-665ページ。doi :10.1021/ja00184a039. アレーンチオールの直接リチウム化 Keith Smith, Charles M. Lindsay, Gareth J. Pritchard J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 665-669; doi :10.1021/ja00184a040. 2-ホスフィノ-および2-ホスフィニルベンゼンチオール：新しい配位子タイプ Eric Block、Gabriel Ofori-Okai、Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 2327-2329; doi :10.1021/ja00188a071.オルト-ジリチウム化チオフェノールまたは2-トリメチルシリルチオフェノールとリチウム化TMEDA分子との共錯体：合成、結晶構造および理論的研究（TMEDA = N,N,N′,N′-テトラメチルエチレンジアミン）Alexandra Hildebrand、Peter Lönnecke、Luminita Silaghi-Dumitrescu、イオアン・シラギ・ドゥミトレスクとエヴァマリー・ヘイ・ホーキンスダルトン・トランザクションズ; 2006 ; 967-974; doi :10.1039/B511827A

[13] アルカリ金属媒介亜鉛化を用いた誘導メタメタル化David R. Armstrong、William Clegg、Sophie H. Dale、Eva Hevia、Lorna M. Hogg、Gordon W. Honeyman、Robert E. Mulvey Angewandte Chemie International Edition Volume 45、Issue 23、Pages 3775 - 3778 2006 doi :10.1002/anie.200600720

[14] 室温での溶媒ヘキサン反応。2 で選択された結合長: アリール面と同じ平面にある Zn-C 結合 203.5 pm、アリール面に対して 76° の角度にある Na-C 結合 269 pm

例

チオフェノール誘導体

関連する反応

参考文献