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マクロサイクルは、12個以上の原子の環を含む分子やイオンとして説明されることが多い。古典的な例としては、クラウンエーテル、カリックスアレーン、ポルフィリン、シクロデキストリンなどがある。マクロサイクルは、化学の広範で成熟した領域を表す。[2]
IUPACの定義
マクロサイクル: 環状高分子または高分子の環状部分。注 1: 環状高分子には末端基はありませんが、それでも鎖とみなすことができます。
注2：文献では、マクロサイクルという用語は、高分子とは見なされない相対分子量の低い分子を指すために使用されることがある。[3]
合成
閉環による大環状化合物の形成は大環状化と呼ばれる。[4]先駆的な大環状化合物形成には、テルペノイド大環状化合物の調製のためのケトン脱炭酸反応が含まれていた。大環状化合物形成の最大の課題は、閉環反応では大きな環が形成されにくいことである。代わりに、中程度のサイズの環またはポリマーが形成される傾向がある。そのため、ルジチカはさまざまな大環状化合物を生成できたものの、収率は低かった。[5]この速度論的問題は、高希釈反応を使用することで対処でき、これにより、重合よりも分子内プロセスが優先される。[6]高希釈に適した反応には、ディークマン縮合や、エステルと遠隔ハロゲン化物の関連する塩基誘導反応 などがある。
いくつかのマクロ環化反応では、テンプレート反応が好まれます。テンプレートとは、化合物に結合して事前に組織化し、特定の環サイズの形成に導くイオン、分子、表面などです。[7] クラウンエーテルは、多くの場合、アルカリ金属カチオンの存在下で生成され、これが錯体形成によって縮合成分を組織化します。[8]マクロ環化の実例としては、(+)-シトロネラールからの( −)-ムスコンの合成があります。15員環は、閉環メタセシスによって生成されます。[9]
RCMによるムスコンの合成
ステレオコントロール
立体化学において、大環状化合物の立体制御とは、大環状化合物の配座選択性によって決まる特定の分子間または分子内化学反応の方向付けられた結果を指します。
シクロヘキサン環の立体制御は有機化学において確立されており、その大きな理由は環上の置換基の軸方向/赤道方向の優先配置にあります。大環状立体制御は有機化学における中環および大型環の置換および反応をモデル化し、遠隔の立体元素が反応の結果を方向付けるのに十分な立体配座的影響を提供します。
合成化学におけるマクロ環に対する初期の仮定では、反応において立体化学的または位置化学的制御を提供するには柔らかすぎると考えられていました。 1970年代後半から1980年代にかけてのW.クラーク・スティルの実験はこの仮定に異議を唱えましたが[11]、他の数人は結晶構造データ[12]とNMRデータ[13]から、マクロ環は多くの人が想定していたような柔らかくて立体配座がはっきりしない物質ではないことを示唆するデータを発見しました。
大環状環が硬いか柔らかいかの程度は、環の置換基と全体の大きさに大きく依存する。[14] [15] 重要なのは、柔らかい大環状環で想定されるような小さな配座の好みでさえ、特定の反応の基底状態に大きな影響を与え、ミヤコリドの合成のような立体制御を可能にすることである。[16] 計算モデルは中環の配座をかなりの精度で予測することができ、スティルは分子力学モデル計算を使用して環の配座を予測し、潜在的な反応性と立体化学の結果を判断した。[11]
マクロ環式立体制御モデルによる天然物の合成で、望ましい立体化学を得るための反応クラスには、ネオペルトリド[17]や (±)-メチノリド[18]などの水素化、(±)-ペリプラノン B [19]やロノマイシン A [20]などのエポキシ化、9-ジヒドロエリスロノリド B [21]などのヒドロホウ素化、(±)-3-デオキシロサラノリド[22]などのエノラートアルキル化、クラディエル-11-エン-3,6,7-トリオール[23]などのジヒドロキシル化、およびユーカンナビノリド[24]などの還元が含まれる。
構造上の好み
大環状分子は、いくつかの安定な配座をとることができるが、環内の環外非結合相互作用の数を最小にする配座をとる傾向がある。 [15] 中員環（8-11原子）は、9-13（kcal/mol）のひずみエネルギーで最もひずんでいる。したがって、中員環の配座を見ることで、より大きな大環状分子の配座を考える上で重要な要因の分析をモデル化することができる。[25] [ページが必要]奇数員環の配座分析によると、それらは、安定な配座間のエネルギー差が小さく、対称性の低い形態をとる傾向があることが示唆されている。[26]
シクロオクタン
中環の配座解析はシクロオクタンの検査から始まります。分光学的方法により、シクロオクタンは椅子-ボート型、椅子-椅子型、ボート-ボート型の3つの主要な配座をとることが判明しました。シクロオクタンは椅子-ボート型配座を好み、エタンの食い込み相互作用（青で表示）の数とねじれ歪みを最小限に抑えます。[27]椅子-椅子型配座は室温で2番目に多い配座であり、椅子-ボート型と椅子-椅子型の比率は96:4です。[11]
メチルシクロオクタンの基底状態コンフォーマーにおける置換位置の優先順位は、より小さな環の場合と同様のパラメータを使用して概算できます。一般に、置換基は、軸置換が優先される最低エネルギー構造 (下の図の擬似 A 値 -0.3 kcal/mol) を除き、エクアトリアル配置を優先します。「擬似 A 値」は、メチル置換基をエクアトリアル位置または軸位置に配置することの間のおおよそのエネルギー差として扱うのが最適です。エネルギー的に最も不利な相互作用は、環のボート部分の頂点での軸置換です (6.1 kcal/mol)。
これらのエネルギーの違いは、sp 2中心を含む8原子リング構造の最も低いエネルギー配座を合理化するのに役立ちます。これらの構造では、椅子型ボートが基底状態モデルであり、置換により、親構造からの非結合相互作用が最小限に抑えられるような配座を構造に採用するように強制されます。[28]下のシクロオクテンの図から、片方の面がもう一方の面よりも露出していることがわかり、特権攻撃角度（周辺攻撃を参照）の議論を予感させます。
官能基化シクロオクタンのX線解析により、これらの中環における配座の好みが証明された。重要なことに、計算モデルは得られたX線データと一致しており、これらのシステムの計算モデルは場合によっては非常に正確に配座を予測できることを示している。シクロプロパン環のsp 2特性の増加により、非結合相互作用を軽減するように同様の配置になる傾向がある。[29]
シクロデカン
シクロオクタンと同様に、シクロデカン環は、2 つの低エネルギー配座を含むいくつかの配座を示します。ボート-椅子-ボート配座はエネルギー的に最小化されますが、椅子-椅子-椅子配座は、顕著な重なり合う相互作用を持ちます。
これらの基底状態の配座の好みは、より高度に官能化された大環状環系への有用な類似性である。大環状環系では、環のサイズが大きいため構造全体の配座の柔軟性が高くなるにもかかわらず、局所効果はエネルギー最小化配座によって第一近似に制御される。たとえば、メチルシクロデカンでは、環はボート-チェア-ボートの最小配座をとることが予想される。下の図は、ボート-チェア-ボート構造内の特定の場所にメチル基を配置することによるエネルギーペナルティを示している。標準的な小環状系とは異なり、メチル基が構造の「角」に配置されたシクロデカン系は、両方の配座で避けられないゴーシュ-ブタン相互作用が存在するため、軸方向と赤道方向の配置に対する好みを示さない。メチル基がボート-チェア-ボート配座の他の場所で軸方向に配置されると、はるかに強い相互作用が発生する。[11]
より大きなリングシステム
同様の原理が、より大きな環系の最低エネルギー配座を導きます。以下に概説する非環式立体制御原理に加えて、8～10員環で観察されるものと同様の、大きな環内の離れた置換基間の微妙な相互作用が、分子の配座の好みに影響を与える可能性があります。離れた置換基効果と相まって、局所的な非環式相互作用も、マクロ環式反応の結果を決定する上で重要な役割を果たす可能性があります。 [30]大きな環の配座の柔軟性により、非環式とマクロ環式の立体制御を組み合わせて反応を誘導できる可能性があります。[30]
反応性と立体配座の好み
いくつかの配座をとることができるマクロサイクルに対する特定の反応の立体化学的結果は、カーティン-ハメットのシナリオによってモデル化できます。下の図では、2 つの基底状態の配座が平衡状態で存在し、それらの基底状態のエネルギーに若干の差があります。配座 B は、配座 A よりもエネルギーが低く、仮想反応における遷移状態と同様のエネルギー障壁を持っているため、形成される生成物は主に、遷移状態 B (TS B) を経て配座 B から生じる生成物 B (PB) です。環が他の配座よりも 1 つの配座で存在することを好むという固有の好みは、基底状態で環を特定の構成に偏らせることによって、反応の立体選択的制御のためのツールを提供します。エネルギー差 ΔΔG ‡と ΔG 0は、このシナリオで重要な考慮事項です。1 つの配座が他の配座よりも好まれることは、自由エネルギー差 ΔG 0によって特徴付けられ、ある程度は、配座解析から推定できます。生成物形成までの経路における各コンフォメーションの2つの遷移状態間の自由エネルギー差はΔΔG ‡で与えられる。1つだけではなく多くのアクセス可能なコンフォメーション間のΔG 0の値は、最も安定した基底状態のコンフォメーションから生じる反応の根底にあるエネルギー的推進力であり、以下に概説する周辺攻撃モデルの核心である。[31]
周辺攻撃モデル
sp 2中心を含む大環状リングは、環の平面に対して垂直に配向することによって、環を越えた非結合相互作用を回避するために、sp 2中心の配座優先を示します。Clark W. Still は、sp 2中心のエネルギー最小化配向を含む大環状リングの基底状態の配座は、環から外側にオレフィンの 1 つの面を表示すると提案しました。[11] [19] [22]したがって、オレフィン面とリングの外側からの試薬の添加 (周辺攻撃) は優先され、一方、内向きのジアステレオ面に対するリング全体からの攻撃は不利になります。基底状態の配座は、大環状リングの反応部位の露出面を決定するため、局所的および遠隔的な立体制御要素の両方を考慮する必要があります。周辺攻撃モデルは、基底状態の幾何学が反応の対応する遷移状態では乱されないという仮定に依存していますが、いくつかのクラスの大環状リングでうまく機能します。
大環状立体制御の初期の研究では、様々な置換基を持つ8員環環状ケトンのアルキル化が研究されました。 [11]以下の例では、2-メチルシクロオクタノンのアルキル化が起こり、主にトランス生成物が生成されました。2-メチルシクロオクタノンの最もエネルギーの低い配座から始めて、低エネルギー（エネルギー差0.5（kcal/mol））エノラート配座のいずれかから周辺攻撃が観察され、2つの示された遷移状態配座のいずれかからトランス生成物が生成されます。[32]
シクロオクタノンの場合とは異なり、2-シクロデカノン環のアルキル化では顕著なジアステレオ選択性は示されない。[11]
しかし、10員環ラクトンは顕著なジアステレオ選択性を示す。[11]メチル基のエステル結合への近さは、反応生成物のジアステレオマー比と直接相関しており、9位（下図）に配置すると最も高い選択性が得られる。対照的に、メチル基を7位に配置すると、ジアステレオマーの1:1混合物が得られた。メチル基を軸位の9位に配置すると、10員環の最も安定した基底状態の配座が得られ、高いジアステレオ選択性につながる。
下記のE-エノンへの共役付加も、予想される周辺攻撃モデルに従い、主にトランス生成物を生成します。[32]この付加における高い選択性は、sp 2中心の配置に起因する可能性があり、これにより、環外非結合相互作用が最小限に抑えられ、メチル置換がシクロデカン環にとってよりエネルギー的に有利な位置に配置されます。この基底状態の配座は、共役付加を、より障害の少ないジアステレオ面へ大きく偏らせます。
分子間反応と同様に、分子内反応は分子の基底状態の立体配座から大きな立体選択性を示すことがあります。以下に示す分子内ディールス・アルダー反応では、最もエネルギーの低い配座で観察された生成物が得られます。[33]反発する立体相互作用を最小限に抑える構造は、反応の遷移状態への障壁を最も低くすることで、観察された生成物を提供します。試薬による外部攻撃は発生しませんが、この反応は周辺攻撃でモデル化された反応と同様に考えることができます。つまり、特定の反応では、最もエネルギーの低い配座が反応する可能性が最も高くなります。
マクロサイクルの最もエネルギーの低い配座は、トランスアニュラー結合形成を伴う分子内反応にも影響を与える。以下の分子内マイケル付加シーケンスでは、基底状態の配座は、sp 2中心を適切な頂点に配置することでトランスアニュラー相互作用を最小限に抑え、同時に二軸相互作用も最小限に抑えます。[34]
合成における顕著な例
これらの原理は、中環および大環を含む複数の天然物ターゲットに適用されています。クラディエル-11-エン-3,6,7-トリオール[23] 、 (±)-ペリプラノンB [19] 、ユーカンナビノリド[24] 、およびネオペルトリド[17]の合成はすべて、目的の構造ターゲットを得るまでの過程で大環状立体制御を使用する点で重要です。
クラディエル-11-エン-3,6,7-トリオール
海洋天然物のクラディエリン ファミリーは興味深い分子構造を持ち、一般的に 9 員環の中型環を含んでいます。(−)-クラディエリン-6,11-ジエン-3-オールの合成により、クラディエリン ファミリーのさまざまなメンバーを合成できるようになりました。特に、クラディエリン-11-エン-3,6,7-トリオールへの変換では、三置換オレフィンのジヒドロキシル化で大環状立体制御が利用されています。以下は、大環状化合物の基底状態の配座によって制御される合成ステップを示しており、これにより、不斉試薬を使用せずに立体選択的なジヒドロキシル化が可能になります。この基質制御付加の例は、分子上の 2 つの中心が協調して 2 つずつ同時に付加される周辺攻撃モデルの例です。
(±)-ペリプラノンB
(±)-ペリプラノンBの合成は、大環状立体制御の顕著な例である。[19] ペリプラノンBは、アメリカゴキブリの雌の性フェロモンであり、いくつかの合成試みの対象となってきた。注目すべきことに、(±)-ペリプラノンBの大環状前駆体に対する2つの反応は、基底状態の配座選択性と周辺攻撃モデルのみを使用して誘導された。最も安定したボート-チェア-ボート配座から反応することで、試薬制御エポキシ化法やアリルアルコールによる誘導エポキシ化を使用せずに、シス内部オレフィンの不斉エポキシ化を達成することができる。
ケトンのエポキシ化が達成され、ジョンソン-コーリー-チャイコフスキー反応における硫黄イリドのカルボニル基への周辺攻撃によってモデル化され、(±)-ペリプラノン B の保護された形態が生成されます。アルコールの脱保護とそれに続く酸化により、目的の天然物質が生成されました。
ユーカンナビノリド
細胞毒性ゲルマクラノリドセスキテルペンユーカンナビノリドの合成において、Still は NaBH 4 を使用してケトンを還元し、新しい立体中心を設定するための周辺攻撃モデルの適用を示しています。重要なことに、ユーカンナビノリドの合成では、基質制御立体化学反応を設計するために、マクロサイクルの最低エネルギー立体配座を予測する分子力学 (MM2) 計算モデルの使用に依存していました。
ネオペルトリド
ネオペルトリドはもともとジャマイカ沿岸の海綿動物から単離されたもので、数種類の癌細胞株に対してナノモルレベルの細胞毒性活性を示します。ネオペルトリド大環状コアの合成では、大環状化合物の基底状態配座によって制御される水素化が行われます。
発生と応用
重要な用途の 1 つは、クラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質です。多くの金属補因子は、ポルフィリン、コリン、クロリンなどのマクロ環リガンドに結合しています。これらの環は、マクロ環を特徴とする多段階の生合成プロセスから生じます。
マクロサイクルはイオンと結合し、疎水性膜や溶媒を介したイオン輸送を促進することが多い。マクロサイクルはイオンを疎水性鞘で包み込み、相間移動特性を促進する。[35]
マクロサイクルは多くの場合生理活性があり、薬物送達に有用である可能性がある。[36] [37]
区分
参照
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