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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | PF-05314882; N-(3 H -イミダゾ(4,5-b)ピリジン-2-イルメチル)-2-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-17β-カルボキサミド |
投与経路 | 経口摂取 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 27 H 34 F N 5 O 2 |
| モル質量 | 479.600 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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MK-0773は、 PF-05314882としても知られ、女性と男性のサルコペニア（筋肉量の減少）の治療薬としてメルクとGTx社が開発中だったステロイド系の経口選択 的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）です。 [1] [2] [3]サルコペニアの臨床試験は2007年後半に始まりましたが、メルクとGTx社の協力関係は2010年初頭に終了し、その後まもなくGTx社はMK-0773の開発を中止しました。[2] MK-0773 は、関連化合物TFM-4AS-1のより進化したバージョンとして開発されました。[4]
MK-0773は4-アザステロイド[5]であり、アンドロゲン受容体（AR）の強力かつ選択的な アゴニストです。 [1] EC 50 6.6 nMでARに結合し、 IP 25 nM、E max 78%でARのトランス活性化調節における部分アゴニストであり、 TRAF2 E max 29%、N/C相互作用（男性化関連）カウンタースクリーンアッセイE max 2%です。[1]つまり、プロモーター活性化を引き起こしますが、N/C相互作用はほとんど無視できるほどしか誘発しません。[1] MK-0773は、 ARのアゴニストとしてテストステロンの4倍の効力があると報告されています。 [2]この薬は選択的であり、プロゲステロン受容体やグルココルチコイド受容体などの他のステロイドホルモン受容体には結合せず、 5α-還元酵素の顕著な阻害を示さない（IC 50 > 10 μM）。[1]さらに、芳香族化されないため、エストロゲン効果や女性化乳房などの副作用の可能性はない。[6] MK-0773は、DHTと比較して脂質代謝に同様の効果があり、総コレステロールと高密度リポタンパク質（HDL）が同程度減少した。 [1]
MK-0773 は、動物の体内で組織選択的なアンドロゲン効果を示します。[1]除脂肪体重を増加させ、最大の同化作用はジヒドロテストステロン(DHT)の約 80% です。[1]しかし、子宮重量に対する効果は DHT の 5% 未満、DHT によって誘発される皮脂腺面積の増加の約 30 ～ 50% であり、評価された最高用量では精嚢重量が DHT の 12% 増加しました。 [4] [1]同様に、前立腺への影響も減少しました。[1]男性化に関連する6 つの候補遺伝子の遺伝子発現の有意な増加は観察されませんでした。[7]このように、MK-0773 は、動物の皮脂腺と生殖組織への影響が限定的で、男性化の傾向が低下した同化 SARM のプロファイルを示しています。 [1]
ヒト臨床試験では、MK-0773 は女性と男性で同化作用を引き起こしましたが、12 週間の治療後、皮脂腺、子宮内膜、前立腺にはまったく影響がないか、非常に弱い影響しか及ぼしませんでした。[1] [7] [8] [9]臨床試験では、総コレステロールと HDL の減少も観察されました。[1] MK-0773 は、サルコペニアと中等度の身体機能障害のある高齢 (65 歳以上) 女性の除脂肪体重を有意に増加させました。[10] [11] [12]また、プラセボと比較して筋力も増加しましたが、統計的有意性には達しませんでした。[10] [12] MK-0773 は、臨床試験で肝酵素の上昇と関連付けられています。[10]
参照
参考文献
- ^ abcdefghijklm Schmidt A, Kimmel DB, Bai C, Scafonas A, Rutledge S, Vogel RL, et al. (2010年5月). 「アンドロゲン同化作用と生殖生理学の異なる転写要件に基づく合理的な開発戦略を用いた選択的アンドロゲン受容体モジュレーターMK-0773の発見」The Journal of Biological Chemistry . 285 (22): 17054–17064. doi : 10.1074/jbc.M109.099002 . PMC 2878020 . PMID 20356837.
- ^ abc Newton DE (2013年11月26日). 「問題、論争、解決策」.スポーツにおけるステロイドとドーピング：参考ハンドブック：参考ハンドブック. ABC-CLIO. pp. 85–. ISBN 978-1-61069-314-1。
- ^ 「MK 0773」。AdisInsight。Springer Nature Switzerland AG。
- ^ ab Zhang X、Sui Z (2013年2月)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのパラダイムの解明」Expert Opin Drug Discov 8 ( 2): 191–218. doi :10.1517/17460441.2013.741582. PMID 23231475。
- ^ Lagojda A, Kuehne D, Krug O, Thomas A, Wigger T, Karst U, et al. (2016). 「ドーピング管理目的のためのステロイド選択的アンドロゲン受容体モジュレーターMK-0773の選択されたin vitro生成第I相代謝物の同定」。European Journal of Mass Spectrometry。22 ( 2): 49–59。doi :10.1255/ejms.1415。PMID 27419898。S2CID 207191784 。
- ^ Stoch SA、Friedman EJ、Zhou Y、Zhu H、Larson P、Binkowitz B、他 (2010 年 6 月)。「MK-0773 (MK)、テストステロン (T)、またはプラセボ (PBO) を 12 週間投与された去勢済み高齢男性の骨代謝バイオマーカーと血清遊離エストラジオール (E2) レベル」。内分泌レビュー。31 (3): S48。
- ^ ab Stoch SA (2011年1月31日)。「骨疾患：トランスレーショナル医療のケーススタディ」。Littman BH、Krishna R (編)。トランスレーショナル医療と創薬。ケンブリッジ大学出版局。pp. 136–。doi : 10.1017/ CBO9780511976087.007。ISBN 978-1-139-49872-2。
- ^ Stoch SA、Friedman EJ、Zhu H、Xu Y、Wong P、Chappell DL、他 (2008)。健康な閉経後 (PMP) 被験者における MK-0773 の 12 週間の薬物動態および薬力学 (PD) 試験。内分泌学会第 90 回年次総会、6 月 12 ～ 15 日、サンフランシスコ、カリフォルニア州。要約。OR35 ～ 33。
- ^ Stoch SA, et al. (2009) 第91回内分泌学会年次総会、ワシントンDC 抄録 S21–24。
- ^ abc Papanicolaou DA、Ather SN、Zhu H、Zhou Y、Lutkiewicz J、Scott BB、Chandler J (2013)。「サルコペニアの女性参加者における選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）、MK-0773の有効性と安全性を調査するための第IIA相ランダム化プラセボ対照臨床試験」。栄養、健康、加齢ジャーナル。17 （6） ： 533–543。doi ：10.1007/s12603-013-0335- x。PMID 23732550。S2CID 42439768 。
- ^ Basualto-Alarcón C、Varela D、Duran J、Maass R、Estrada M (2014)。「サルコペニアとアンドロゲン：病理と治療のつながり」。Frontiers in Endocrinology . 5 : 217. doi : 10.3389/fendo.2014.00217 . ISBN 9781771883719. PMC 4270249 . PMID 25566189.
- ^ ab MacDonald N (2015年4月23日)。「がん患者における体重と食欲の減少」。Holland JC、Breitbart WS、Jacobsen PB、Butow PN、Loscalzo MJ、McCorkle R (編)。Psycho -Oncology。オックスフォード大学出版局。pp. 242– 。ISBN 978-0-19-936331-5。