糖尿病と難聴

糖尿病と難聴（DAD）または母系遺伝性糖尿病と難聴（MIDD）またはミトコンドリア糖尿病は、環状ゲノムからなるミトコンドリアDNAの突然変異によって引き起こされる糖尿病のサブタイプです。これは、 MT-TL1、MT-TE、およびMT-TK遺伝子と関連しています。^[¹^] tRNAロイシン1をコードするMT-TL1遺伝子の3243A>G位置の点突然変異が最も一般的です。[ 1 ^]^[²^]^[³^]^{ミトコンドリア}^DNAは精子ではなく卵子によって胚に提供されるため、この疾患は母方の家族からのみ遺伝します。^[²^]名前が示すように、MIDDは糖尿病と感音性難聴を特徴とします。^[²^]一部の患者では、他のミトコンドリア病と同様に、眼、筋肉、脳、腎臓、心臓、消化器系の異常など、より全身的な症状も経験する。^[⁴^]^[⁵^]^[⁶^]

兆候と症状

その名前が示すように、MIDDの患者は感音性難聴を患います。^{[ 2 ]}これは、約5kHz以上の周波数の知覚の低下から始まり、年を経るにつれて徐々に悪化し、すべての周波数で重度の難聴になります。^[²^]難聴に伴う糖尿病は、1型糖尿病または2型糖尿病に似ている可能性がありますが、1型糖尿病に似た糖尿病の方が一般的です。MIDDは、腎機能障害、胃腸障害、心筋症など、他の多くの問題とも関連付けられています。^[⁴^]

眼におけるMIDDは、網膜色素上皮の進行性萎縮を特徴とする。初期には中心窩は温存される。そのため、患者はしばしば良好な視力を有する。しかし、時間の経過とともに萎縮領域が拡大し、最終的には中心視力が失われる。^{[ 7 ]}

表1：ミトコンドリア点突然変異の影響を受ける可能性のある代謝活性臓器と関連する合併症：^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

遺伝学

浸透率と発症年齢

MIDDは糖尿病患者の1%を占めます。ミトコンドリアDNAの3243番目の位置に変異を持つ人の85%以上が糖尿病の症状を示します。MIDDの診断を受ける平均年齢は37歳ですが、11歳から68歳までと幅があります。ミトコンドリアDNAの3243番目の位置に変異を持つ糖尿病患者のうち、75%が感音性難聴を経験します。^{[ 2 ]}これらの場合、難聴は通常、糖尿病の発症前に現れ、高音域の知覚の低下が特徴です。^{[ 4 ]}糖尿病に伴う難聴は、一般的に女性よりも男性の方が多く、進行も速い傾向があります。^{[ 8 ]}

tRNALeu(UUR)に対する変異の影響

ミトコンドリアは独自の環状ゲノムを持ち、37個の遺伝子を含み、そのうち22個がtRNAをコードしています。^{[ 9 ]}これらのtRNAは、アミノ酸をリボソームに輸送することでタンパク質合成において重要な役割を果たしています。^[²^] MIDDは、tRNALeu(UUR)をコードするミトコンドリアDNAの3243番目の位置における AからGへの置換によって引き起こされます。 ^[²^]この変異は通常、ヘテロプラスミーの形で現れます。この遺伝子の変異(A3243G)は、tRNALeu(UUR)の天然構造を不安定化させ、二量体化を引き起こします。tRNALeu(UUR)のアンチコドンの最初の位置にあるウリジンは、通常、正しいコドン認識を保証するために転写後に修飾されます。このような修飾はタウリン修飾として知られており、tRNALeu(UUR)の構造が不適切であるために減少します。^[¹⁰^] tRNALeu(UUR)の構造が不適切だと、アミノアシル化も減少する。^[⁹^]この変異は、 tRNAの機能低下、ひいてはタンパク質合成の低下にもつながることが示されている。^[¹¹^]

糖尿病の特徴

ミトコンドリアDNAのA3243G変異はどの組織にも存在しうるが、筋肉などの複製速度の低い組織に多く見られる。^[⁴^]この変異が存在すると、呼吸鎖の機能低下と酸化的リン酸化の低下により、酸素消費量が減少する可能性がある。^[¹²^]一部の人では、この呼吸鎖機能の低下は、 A3243G変異の存在により、ミトコンドリアDNAによってコードされるタンパク質の量が不均衡になることが原因であると示唆されている。 ^[⁴^]しかし、他の人では、同じ量のミトコンドリアタンパク質が生成されるが、ミトコンドリア mRNAのUURコドンへのアミノ酸の不適切な組み込みにより、その安定性が損なわれる。これは、タンパク質合成における機能が低下した変異tRNALeu(UUR)の結果である。^[¹²^]ミトコンドリアDNA変異の結果として呼吸鎖の機能が低下すると、ATP産生が低下する可能性があります。このATPの低下は、体内の他のプロセスに悪影響を及ぼす可能性があります。そのようなプロセスの1つが、膵臓β細胞によるインスリン分泌です。^[⁴^]膵臓β細胞では、ATP / ADPの正確なレベルがKATPチャネルの開閉を調節し、インスリン分泌を制御しています。ミトコンドリアの変異が ATP / ADP比を乱すと、このチャネルは正常に機能できなくなり、インスリン欠乏症になる可能性があります。^[⁴^]発症年齢が人生の後半であることから、年齢はATP / ADP比の低下とともに、 β細胞機能の緩やかな低下に寄与する役割を果たしていると考えられています。^[⁴^]

難聴の特徴

3243ミトコンドリアDNA変異によって引き起こされる難聴は、進行性の蝸牛機能障害の形で現れます。tRNALeu(UUR)の変異が蝸牛の機能障害を引き起こすメカニズムはまだ研究中ですが、音の伝達に必要なイオンポンプが関与しているという仮説が立てられています。^{[ 13 ]} tRNALeu( UUR)の変異は呼吸鎖酵素の不均衡な量または不安定性につながるため、呼吸と酸化的リン酸化が減少し、 ATPレベルが低下します。^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} 当然のことながら、人の中で最も代謝活性の高い臓器がこのATP欠乏の影響を受けます。これらの代謝活性の高い臓器には、蝸牛血管条が含まれます。^{[ 2 ]}音の伝達に不可欠な血管条と有毛細胞は、 ATPを利用して K+、Na+、Ca2+ などのイオンの濃度を調節するためにイオンポンプを使用します。ATP のレベルが十分でないと、これらの濃度勾配が維持されず、血管条と有毛細胞の両方で細胞死を引き起こし、難聴につながる可能性があります。^[¹³^]

腎機能障害

MIDDでは、糖尿病の合併症として、またはFSGSを含む独立した腎疾患として、腎機能障害がよくみられます。場合によっては、MIDD関連の腎機能障害が末期腎不全に進行することもあります。末梢白血球ヘテロプラスミーと腎代替療法開始年齢の間には関連性があります。^{[ 14 ]}

診断

身体検査、血液検査、家族歴、生検、DNA検査。^{[ 6 ]}ミトコンドリア遺伝子MT-TE、MT-TL1、MT-TKの変異はMIDDと関連付けられています。^{[ 1 ]}最も一般的な変異は、ミトコンドリアtRNA-ロイシン1遺伝子（MT-TL1）の3243A>G遷移です。^{[ 1 ]}

処理

イニシャル

最初は、食事療法と血糖降下薬による治療が行われます。しかし、診断後2年以内にインスリン療法を開始しなければならなくなるため、この治療は長くは続きません。^{[ 15 ]}

参考文献

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外部リンク

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糖尿病と難聴

兆候と症状

遺伝学

浸透率と発症年齢

tRNALeu(UUR)に対する変異の影響

糖尿病の特徴

難聴の特徴

腎機能障害

診断

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関連項目

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外部リンク

関連するトピック

ミトコンドリアDNA

糖尿病

MT-TL1

MT-TE