巣状分節性糸球体硬化症

巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）は、糸球体の瘢痕化（硬化）と腎足細胞の損傷という組織病理学的所見です。^{[ 2 ] [ 3 ]}このプロセスは腎臓の濾過機能を損ない、タンパク質喪失により尿中にタンパク質が存在することになります。^{[ 3 ]} FSGSは、米国では小児および成人における過剰なタンパク質喪失（ネフローゼ症候群）の主な原因です。 ^{[ 4 ]}徴候と症状には、タンパク尿と浮腫が含まれます。^{[ 2 ] [ 5 ]}腎不全は、この疾患の一般的な長期合併症です。^{[ 5 ] [ 6 ]} FSGSは、特定の毒性または病理学的ストレス因子または遺伝的素因が原因として特定できるかどうかに応じて、原発性、続発性、または遺伝性に分類できます。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}診断は腎生検によって確定され、^{[ 2 ] [ 10 ]}治療はグルココルチコイドやその他の免疫調節薬から構成される。^{[ 11 ]}治療への反応は様々で、かなりの割合の患者が末期腎不全に進行する。^{[ 5 ]} 20年前のアメリカの疫学研究では、FSGSは100万人あたり7人の割合で発生すると推定され、アフリカ系アメリカ人の男性はリスクが高いことが示された。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 7 ]}

最も一般的な症状は、腎臓の糸球体からのタンパク質の異常な喪失の結果であり、次のものが含まれます。 ^{[ 2 ] [ 5 ]}

• 泡立った尿（タンパク質過剰摂取による）
• 過剰な水分貯留（血清アルブミンの喪失による圧痕性浮腫）
• 感染症に対する感受性（血清抗体の減少による）

一般的な兆候は、腎臓の糸球体による血液タンパク質の喪失によるもので、次のものが含まれます。^{[ 2 ] [ 5 ] [ 10 ]}

• 尿中のタンパク質（ネフローゼ症候群でよく見られる - 1日あたり3.5g以上）
• 血清アルブミン値が低い（3.5g/dl未満）
• 血清抗体値が低い
• 血清コレステロール値が高い（血清膠質浸透圧の低下を補うための肝臓による代償作用）
• 尿中に脂肪円柱が認められる（高コレステロール血症に続発する）

FSGSは主に腎糸球体の疾患であり、腎糸球体はイオンと溶質の濾過部位である。^{[ 14 ] [ 15 ]}ポドサイトはボーマン嚢の内壁を覆う特殊な細胞であり、濾過バリアに寄与し、5 nmより大きい分子が濾過されるのを防いでいる。^{[ 16 ]} FSGSは腎ポドサイトの損傷を伴い、より大きな分子、特にタンパク質が濾過されて腎臓から失われる。^{[ 17 ] [ 18 ]}したがって、FSGSの兆候と症状の多くはタンパク質の喪失に関連している。^{[ 19 ]} 

組織学的には、FSGSは糸球体の一部の瘢痕化（硬化）として現れ、さらに、糸球体の一部のみが影響を受けます。^{[ 7 ] [ 20 ] [ 21 ]}組織学的に見られる疾患の局所的かつ分節的な性質は、FSGSを他のタイプの糸球体硬化症と区別す​​るのに役立ちます。^{[ 21 ]}

糸球体足細胞損傷の推定原因は、FSGSの分類に役立ちます。原発性FSGSは、原因が容易に特定できない症例です。^{[ 22 ]}これらの症例では、血液中の特定されていない循環因子が糸球体足細胞の損傷に関与していると考えられています。^{[ 22 ] [ 23 ]}

二次性FSGSは、ポドサイトを損傷する特定可能なストレスまたは毒素によって引き起こされます。^{[ 22 ]}二次性FSGSの多くの原因は、腎糸球体による過剰な濾過である過剰濾過を介してポドサイトの損傷に寄与します。^{[ 24 ]}過剰濾過は、肥満、糖尿病、または対側腎臓の喪失などによって引き起こされる可能性があります。^{[ 24 ]}

アナボリックステロイドやヘロインなどの毒素は、二次性FSGSを引き起こす可能性がある。^{[ 25 ] [ 26 ]}

FSGSにはいくつかの遺伝子が関与していることが示唆されている。これらには、濾過バリアに寄与するタンパク質ネフリンをコードするNPHS1 ^{[ 27 ]} 、ポドサイトに存在するタンパク質ポドシンをコードするNPHS2 ^{[ 28 ]}、およびアクチン結合タンパク質フォルミンをコードするINF2 ^{[ 29 ]}が含まれる。

HIV関連FSGSの病因は不明ですが、APOL1遺伝子のG1/G2リスクアレルが存在することが原因である可能性があります。HIVが尿細管上皮細胞やポドサイトに感染する可能性があることを示唆するデータもありますが、まだ多くのことが分かっていません。^{[ 30 ]}

APOL1の機能獲得型変異もこの疾患の発症に関与していると考えられている。^{[ 31 ]}

FSGSの診断は、少なくとも8個の糸球体を含む少なくとも15個の連続切片を含む腎生検によって行われます。^{[ 32 ] [ 33 ]}組織学的特徴としては、糸球体空間の一部（平均：15％）の硬化（瘢痕化）があり、糸球体の一部のみが硬化を示します。^{[ 33 ]}

診断に役立つその他の検査には、尿タンパク、尿検査、血清アルブミン、血清脂質などがあります。^{[ 2 ]}タンパク尿、低血中タンパク質レベル（アルブミン、抗体）、高血中コレステロールの臨床像は、FSGSの診断を裏付けるものとなります。これらは、FSGSと他のタンパク尿の原因を区別するのには役立ちません。^{[ 5 ] [ 10 ]}

分類

腎生検で見られる病理学的所見により、巣状分節性糸球体硬化症の5つの相互排他的な変異型を区別することができる：^{[ 35 ]}

1. 崩壊型
2. 糸球体先端病変変異型
3. 細胞変異体
4. 門脈周囲型
5. その他指定なし（NOS）バリアント

これらの変異型の認識は、原発性巣状分節性糸球体硬化症の患者において予後予測に役立つ可能性がある。崩壊​​型変異は末期腎不全への進行率が高いのに対し、糸球体先端病変型はほとんどの患者で末期腎不全への進行率が低い。^{[ 9 ]}細胞型変異は崩壊型および糸球体先端型変異と同様の臨床像を示すが、他の2つの変異の中間的な転帰を示す。^{[ 9 ]}

原発性FSGSの第一選択治療は抗炎症薬です。^{[ 11 ]}具体的には、ネフローゼ症候群レベルのタンパク尿（>3.5g/日）を示す患者にはグルココルチコイドが開始されます。 ^{[ 36 ] [ 37 ]}グルココルチコイドにもかかわらずネフローゼ症候群レベルのタンパク尿が持続する患者、またはグルココルチコイド不耐性を示す患者には、カルシニューリン阻害薬（例：タクロリムス）が開始されます。^{[ 37 ]}治療の成功は、タンパク尿がネフローゼ症候群レベル以下に低下することと定義されます。^{[ 6 ]}

二次性FSGSの治療には、特定の毒性因子またはストレス因子に対処することが含まれる。^{[ 36 ]}

FSGSの未治療症例の大部分は末期腎不全へと進行する。^{[ 38 ]}重要な予後因子には、タンパク尿の程度と治療に対する初期反応が含まれる。

ネフローゼ症候群の範囲（>3.5 g/日）のタンパク尿のある患者は、10年後に末期腎不全に進行する割合が50%を超えます。^{[ 6 ]}ネフローゼ症候群未満のタンパク尿のある患者では、10年後に末期腎不全に進行するのはわずか15%です。^{[ 6 ]}

治療に対する初期反応は、長期的な転帰も左右する。完全反応と定義される患者は通常、 1日あたりのタンパク尿が300mg未満であり、部分反応と定義される患者は、ネフローゼ症候群未満のタンパク尿、すなわち1日あたり3.5g未満を示す。^{[ 39 ]}完全反応または部分反応のいずれの場合も、10年後の腎臓生存率は80%であるのに対し、反応しない患者では約50%である。^{[ 39 ]}

FSGSはネフローゼ症候群の全症例の35%を占め、米国で最も一般的なネフローゼ症候群の原因の1つとなっています。^{[ 8 ]} FSGSは腎不全の全症例の2%を占めています。^{[ 4 ]}アフリカ系アメリカ人の患者はFSGSを発症する可能性が4倍高くなっています。男性は女性に比べてFSGSを発症する可能性が約2倍高くなっています。^{[ 12 ]}

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