攻撃的

真核細胞において、アグリソームとは細胞内の誤って折り畳まれたタンパク質の集合体を指し、細胞のタンパク質分解システムが圧倒されたときに形成される。アグリソームの形成は高度に制御されたプロセスであり、誤って折り畳まれたタンパク質を1つの場所に整理するのに役立つ可能性がある。^[1]

正しい折り畳みには、タンパク質が、可能性のある誤った立体配座の集合から特定の構造をとらなければなりません。ポリペプチドが適切な構造をとれないことは、細胞の機能と生存にとって大きな脅威です。その結果、誤って折り畳まれたタンパク質の有害な影響から細胞を保護するために、精巧なシステムが発達してきました。

合成されたタンパク質は、新生タンパク質と呼ばれる直線的で機能しない形態です。タンパク質は、機能的な三次元構造になるために、できるだけ早く共翻訳フォールディングを受ける必要があります。通常、フォールディングされたタンパク質は、本来の構造にあるとみなされます。この状態では、タンパク質は疎水性崩壊プロセスを経ており、外側を向いた親水性成分と内側を向いた疎水性成分によって示されます。

タンパク質の溶解性は、タンパク質凝集体の形成に影響を与えることが示されているため、タンパク質の折り畳みの重要な生化学的側面です。天然構造とは対照的に、誤って折り畳まれたタンパク質は、多くの場合、他の不溶性タンパク質を引き付ける外向きの疎水性領域を持ちます。疎水性領域を認識して凝集体を識別するシャペロンがいくつかあります。これらのシャペロンは可溶化剤として機能する可能性があります。

細胞は主に、ミスフォールドしたタンパク質に対抗するために、シャペロンの上方制御によるタンパク質のリフォールディングの促進、ユビキチン-プロテアソーム系およびオートファジー-リソソーム系によるミスフォールドした/損傷したタンパク質のタンパク質分解による分解、およびミスフォールドしたタンパク質を微小管に沿って核付近の領域に輸送することによる洗剤不溶性のアグレソームの形成という 3 つのメカニズムを展開します。ミスフォールドしたタンパク質凝集体がユビキチンに富む細胞質封入体へと細胞内に沈着することは、多くの疾患の発症と関連しています。いずれかの分解系の機能的阻害は、アグレソーム形成の促進につながります。ミスフォールドしたタンパク質を認識して分解する細胞機構が存在するにもかかわらず、なぜこれらの凝集体が形成されるのか、また、どのようにして細胞質封入体に送達されるのかについてはわかっていません。

アグレソームの形成は、中間径フィラメントタンパク質ビメンチンの再分布を伴い、凝集したユビキチン化タンパク質の中心周囲コアを囲むケージを形成します。微小管の破壊は、アグレソームの形成を阻害します。同様に、プロテアソーム機能の阻害は、未組み立てのプレセニリン-1 (PSE ₁ ) 分子の分解を防ぎ、アグレソーム内での凝集と沈着を防止します。アグレソームの形成は、凝集しやすいミスフォールドタンパク質の生成によってプロテアソームの容量を超えた場合に発生する細胞の一般的な反応です。

通常、アグレソームは、大量の誤って折り畳まれた、または部分的に変性したタンパク質を生成する細胞ストレス（高体温、不溶性または変異タンパク質の過剰発現など）に反応して形成されます。アグレソームの形成は、潜在的に細胞毒性のある凝集体を隔離し、最終的に細胞からオートファジーによる除去を行うための中間段階として機能し、保護反応であると広く考えられています。

アグレソームは真核細胞内の微小管形成中心の周囲に形成され、細胞の中心体に隣接しているか、中心体を包み込んでいる。ポリユビキチン化によりタンパク質がタグ付けされ、HDAC6結合および微小管ベースのモータータンパク質であるダイニンを介して逆行輸送される。^[2]さらに、基質は、ストレス誘導性コシャペロンBAG3（Bcl-2関連アタノゲン3）によって媒介されるユビキチン非依存性経路によってアグレソームに標的化されることもあり、これにより、HSP70（熱ショックタンパク質70）に結合した誤って折り畳まれたタンパク質基質が微小管モーターダイニンに直接転送される。^[3]次に、タンパク質凝集体は微小管に沿って輸送され、ATPase p97を介してアンロードされ、アグレソームを形成する。p62などのメディエーターは、オメガソームを隔離してアグレソームの形成に関与していると考えられており、オメガソームはアグレソームに結合してサイズを拡大します。アグレソームは最終的に細胞からオートファジーによって除去されます。α-シヌクレインなどの病理学的タンパク質は分解されず、アグレソームが封入体（パーキンソン病ではレビー小体）を形成し、神経機能障害や神経細胞死につながります。^[4]

プロテアソーム依存性分解を逃れて細胞質に凝集する異常なポリペプチドは、微小管を介してアグレソームに輸送される可能性があります。アグレソームは最近発見された細胞小器官で、凝集したタンパク質はここで保存されるか、オートファジーによって分解されます。パーキンソン病に関係するタンパク質であるシンフィリン 1 は、アグレソーム形成のメカニズムを研究するためのモデルとして使用されました。ナイーブ HEK293 細胞で発現すると、シンフィリン 1 は複数の小さな移動性の高い凝集体を形成します。しかし、プロテアソームまたは Hsp90 阻害により、それらのアグレソームへの移行が急速に引き起こされ、驚くべきことに、この反応はシンフィリン 1 の発現レベルとは無関係でした。したがって、シンフィリン 1 の凝集ではなくアグレソーム形成は、プロテアソーム/シャペロン機構の障害に対する特別な細胞反応を表しています。重要なのは、アグレソームへの転座には、シンフィリン 1 の配列内の特別なアグレソーム標的シグナル、つまりアンキリン様反復ドメインが必要だったことです。一方、複数の小さな凝集体の形成にはシンフィリン 1 内のまったく異なるセグメントが必要であり、凝集とアグレソーム形成の決定因子は遺伝的に分離できることが示されています。さらに、シンフィリン 1 のアンキリン様反復をハンチンチンのアグレソーム標的シグナルに置き換えるだけで、プロテアソーム阻害によるアグレソーム形成に十分でした。同様に、アグレソーム標的シグナルを欠くハンチンチン断片にアンキリン様反復を結合すると、アグレソームへの輸送が促進されました。これらの発見は、凝集しやすいポリペプチドをアグレソームに標的とする伝達可能なシグナルが存在することを示しています。

タンパク質封入体へのミスフォールドタンパク質の蓄積は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など、多くの加齢性神経変性疾患に共通しています。培養細胞では、ミスフォールドタンパク質の生成がシャペロンリフォールディングシステムとユビキチン-プロテアソーム分解経路の容量を超えると、ミスフォールドタンパク質はアグレソームと呼ばれる細胞質核近傍構造に活発に輸送されます。アグレソームが善玉か悪玉かは不明ですが、タンパク質沈着疾患で同様の封入体が出現するため、特に興味深いものです。アグレソームは細胞保護機能を果たし、変異タンパク質の代謝回転の加速に関連するという証拠があります。実験により、X 連鎖性脊髄球性筋萎縮症の原因となるタンパク質である変異アンドロゲン受容体 (AR) は不溶性の凝集体を形成し、培養細胞に対して毒性があることが示されています。変異 AR は凝集とは異なるプロセスでアグレソームを形成することもわかっています。分子および薬理学的介入を使用してアグレソーム形成を阻害し、その細胞保護機能を明らかにしました。アグレソーム形成タンパク質はターンオーバー速度が加速していることがわかり、このターンオーバーはアグレソーム形成の阻害によって遅くなりました。最後に、アグレソーム形成タンパク質は膜結合し、リソソーム構造と結合することが示されています。これらの発見を合わせると、アグレソームは細胞保護作用があり、毒性タンパク質の分解を促進する細胞質リクルートメント センターとして機能していることが示唆されます。

ヒストン脱アセチル化酵素 6は、脱アセチル化酵素アダプタータンパク質機能において、レビー小体 (封入体に局在する通常の野生型タンパク質) を形成するタンパク質です。このタンパク質に関連する疾患に関連する変異は発見されていません。

パーキンは、タンパク質リガーゼ機能において、レビー小体（封入体に局在する通常の野生型タンパク質）を形成するタンパク質です。タンパク質が存在する場合、パーキンソン病はこのタンパク質と関連付けられています。

アタキシン 3は、脱ユビキチン化酵素機能において、SCA タイプ 1 および 2 DRPLA 核内封入体 (封入体に局在する通常の野生型タンパク質) を形成するタンパク質です。タンパク質が存在する場合、SCA タイプ 3 はこのタンパク質に関連付けられています。

ダイニン モーター複合体は、逆行性微小管運動機能において、未知のタンパク質 (封入体に局在する通常の野生型タンパク質) を形成するタンパク質です。タンパク質が存在する場合、運動ニューロンの変性はこのタンパク質に関連付けられています。

ユビキリン 1 は、タンパク質の代謝、細胞内輸送機能において、レビー小体と神経原線維変化 (封入体に局在する通常の野生型タンパク質) を形成するタンパク質です。タンパク質が存在する場合、アルツハイマー病 (潜在的な危険因子) はこのタンパク質と関連付けられています。

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR) は、細胞質ユビキチン-プロテアソーム経路によって分解される、非効率的に折り畳まれた膜貫通タンパク質です。トランスフェクトされたヒト胎児腎細胞またはチャイニーズハムスター卵巣細胞におけるプロテアソーム活性の過剰発現または阻害は、安定した高分子量の界面活性剤不溶性マルチユビキチン化形態の CFTR の蓄積につながります。分解が不十分な CFTR 分子は、明確な中心体周囲アグレソームに蓄積します。

アグレソーム経路を阻害すると、誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積し、オートファジーを介して腫瘍細胞にアポトーシスが起こるという証拠が出てきています。^[5]

• JUNQとIPOD

• アグリソーム: 誤って折り畳まれたタンパク質に対する細胞応答
• アグリソームは、毒性のあるポリグルタミン含有タンパク質の分解を促進することで細胞を保護する。
• Olzmann, JA; Li, L; Chin, LS (2008). 「アグレソーム形成と神経変性疾患：治療への影響」Curr Med Chem . 15 (1): 47–60. doi :10.2174/092986708783330692. PMC  4403008. PMID  18220762 .
• アグリソーム形成と神経変性疾患：治療上の意味
• がんにおけるアグリソーム経路の役割：ヒストン脱アセチル化酵素 6 依存性タンパク質分解を標的とする
• Zaarur, N; Meriin, AB; Gabai, VL; Sherman, MY (2008 年 10 月)。「アグレソーム形成の誘発。シンフィリン 1 におけるアグレソーム標的化および凝集シグナルの分析」。J Biol Chem . 283 (41): 27575–84. doi : 10.1074/jbc.M802216200 . PMID  18635553。
• Sitron, Cole S.; Hartl, F. Ulrich (2021-10-21). 「タンパク質のミスフォールディングを修復する新しい方法」. Molecular Cell . 81 (20): 4114–4115. doi : 10.1016/j.molcel.2021.09.025 . ISSN  1097-2765. PMID  34686313.