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| ドノヒュー症候群 | |
|---|---|
| その他の名前 | レプラコーン教 |
 | |
| ドナヒュー症候群の乳児 | |
| 専門 | 内分泌学、リウマチ学、医学遺伝学 |
| 予後 | 貧しい[1] |
ドナヒュー症候群（レプラコーン症としても知られる）は、極めて稀で重篤な遺伝性疾患である。レプラコーン症は、罹患した個人が示すエルフの特徴的な特徴（小柄、突出した目、厚い唇、上を向いた鼻孔）にちなんで名付けられた。この疾患は、インスリン受容体の形成に関する遺伝情報を含むINSR遺伝子の変異によって引き起こされる。[2]その結果、罹患した個人はインスリン受容体の数が減少するか、インスリン受容体の機能が大幅に損なわれる。インスリン受容体の機能の欠如と障害は、重度のインスリン抵抗性を通じて血糖値を調節できないことにつながる。これは最終的に、体全体の組織と臓器の発達に影響を与える。身体的異常に加えて、レプラコーン現象は、高血糖（高血糖値）、低血糖（低血糖値）、高インスリン血症（高血中インスリン値）、男性のペニスや女性のクリトリスなどの特定の性器の肥大などの症状につながる内分泌系の異常も特徴としています。
兆候と症状
ドナヒュー症候群を示唆する顔の特徴には、突出して低い位置にある耳、膨らんだ鼻孔、異常に大きい口、厚い唇、広い目の間などがある。身体的特徴には、発育不全（妊娠中を含む）、皮下脂肪組織の欠如、筋萎縮、多毛症（体毛の過剰な成長）、異形成（爪の奇形）などがある。[3]さらに、罹患した人には黒色表皮腫と呼ばれる症状がみられる。黒色表皮腫では、皮膚の一部が黒ずんで厚くなり、ビロードのような外観になる。性別による特徴としては、女性では陰核や乳房の肥大、卵巣嚢腫、男性では陰茎の肥大もみられる。 [3]ドノヒューとウチダは、小児医学ジャーナルで、妊娠7ヶ月目に成長が止まったと思われる影響を受けた姉妹について報告しました。2人とも生後4ヶ月になる前に死亡しました。[4]非常に早い死亡（または自然流産）が典型的ですが、影響を受けた個人は10年以上生きることもあります。[4]
インスリン受容体の機能不全の結果として生じる内分泌関連の異常には、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖（食事を摂ったかどうかによる）、高インスリン血症などがあります。[引用が必要]
インスリン抵抗性はあるものの、成長と皮下脂肪の分布は正常である、より軽度の疾患形態も知られています。[5]これは、同じ遺伝子のより軽度の変異によって引き起こされます。
原因
ドナヒュー症候群の症状を示す乳児
ドナヒュー症候群は常染色体 劣性遺伝疾患である。この疾患の原因となる変異は短腕染色体19番（19p13.2）のINSR遺伝子（インスリン受容体）のコード配列内に見られ、不活性受容体分子の生成を引き起こす。[1]この疾患の原因となり得る変異は複数あり、インスリン受容体の機能を著しく損なう変異はどれも同様の影響を及ぼす。INSR遺伝子は12万塩基対以上にわたり、1382アミノ酸からなるタンパク質をコードする22のエクソンを含む。[6]イントロンの一部は細胞の種類によって切り取られたり、切り取られなかったりする。[7]
ドナヒュー症候群を引き起こす可能性のある遺伝子の既知の変異には、タンパク質の早期終結をもたらすナンセンス変異、フレームシフトをもたらす付加または欠失変異、[8]単一のミスセンス変異[4]、および上記のより軽度の形態である受容体タンパク質のイソロイシンをメチオニンに変化させる単一のコドン変化が含まれます。 [4]遺伝子のいくつかの変異は、ドナヒュー症候群を伴わずにインスリン抵抗性糖尿病を引き起こします。[4]
遺伝子の変異は非常に稀であるため、ほとんどの症例はいとこ同士などの近親交配によって生じます。 [4]しかし、変異が正確に同じである必要はありません。両親から1つずつ、2つの異なる変異対立遺伝子を受け継ぐことで病気が引き起こされる可能性があり、その場合患者は複合ヘテロ接合体です。[9]
ヘテロ接合体（インスリン受容体の正常な対立遺伝子を1つだけ持つ、病気の保因者）は、この病気の影響を受けません。ヘテロ接合体の両親から生まれた子供がこの病気に罹る確率は理論上4分の1で、罹患していない子供の3分の2は保因者となります。しかし、胎児がこの病気に罹ると自然流産（流産）することが多いため、実際にはドナヒュー症候群で生まれてくる子供の割合は25%未満です。[4]
遺伝子検査を行って保因者を特定することは可能ですが、非常に稀なため、検査を受ける人が保因者であると疑う理由がある場合（たとえば、罹患した兄弟またはいとこがいる場合）を除いて、通常は行われません。さまざまな突然変異によって引き起こされる遺伝病であるため、特定の民族グループに限定されず、さまざまな人種の人々に見られます。[引用が必要]
病態生理学
この病気の原因は、完全に機能するインスリン受容体の欠如であり、胎児の発育中およびその後に重大な影響を及ぼします。ある症例では、（膵臓細胞を培養することによって）変異対立遺伝子によって生成された受容体は、正常な受容体の約15％の有効性しかないことがわかりました。[4]インスリンを生成して貯蔵し、必要に応じて放出する膵臓のベータ細胞は、非常に大きく、または多数であることがよく見られます。[4]
体内でのインスリンの役割は、細胞へのグルコースの進入を促進することです。インスリンが細胞表面のインスリン受容体に結合すると、インスリン受容体はシグナルを送り、最終的にグルコース輸送タンパク質GLUT4 を細胞膜に付着させます。さらに、インスリンがインスリン受容体に結合すると、いくつかのシグナル伝達カスケードも開始され、細胞の成長と分化、タンパク質合成、グルコース合成、およびいくつかの代謝経路を介した糖新生の抑制が促進されます。したがって、機能不全のインスリン受容体は、前述の細胞プロセスのシグナル伝達カスケードを適切に開始することができません。ドナヒュー症候群に関連する問題の多くは、インスリン受容体がインスリン様成長因子に結合し、血糖値の調節というよく知られた役割に加えて、胎児の成長を調節することに起因する可能性があります。[10]
診断
ドナヒュー症候群の診断方法はいくつかあります。疾患の性質上、ドナヒュー症候群は遺伝学的、症状的、またはその両方で診断できます。ドナヒュー症候群は遺伝性疾患であるため、遺伝子検査を行って疾患を診断できます。これらの遺伝子検査には、診断検査、保因者検査、予測および発症前検査、法医学検査が含まれます。出生前には、羊水穿刺を行って、子供がドナヒュー症候群になるかどうかを判断できます。[2]さらに、血中インスリン濃度とインスリン受容体の欠陥を測定する臨床検査によっても疾患を診断できます。[要出典]
処理
ドナヒュー症候群には現在治療法はありませんが、この病気の患者に対する治療は、各個人の症状に合わせて行われます。小児科、内分泌科、皮膚科などの専門医がチームを組んで、この病気の患者を治療することがよくあります。[3]治療では、皮膚の欠陥、ホルモンの不均衡、子供の成長の正常な進行など、患者の特定の機能障害に対処することがよくあります。[引用が必要]
予後
予後は非常に悪く、早期死亡が一般的です。[1]実際、軽症の場合を除き、ほとんどの患者は1年以内に死亡しますが、それより長く生きた患者はほとんどいません。[4]この疾患を引き起こす変異の多様性を考えると、この変動は驚くべきことではありません 。
疫学
ドナヒュー症候群は、世界中で100万人に1人の割合で発生する極めて稀な疾患です。医学界では数十例が報告されており、報告された症例では、女性が男性の2倍の確率でこの疾患を発症することが判明しています。[要出典]
エポニム
ドナヒュー症候群は、1948年にカナダの病理学者ウィリアム・L・ドナヒュー（1906-1985）によって初めて特定されました。 [11]レプラコーン症候群という名前は、患者の親の一部がその名前を侮辱的だと感じたため、ほとんど使用されなくなりました。[4]
今後の研究
国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所は、2001 年に重度のインスリン抵抗性の治療におけるレプチンの有効性を調べる第 2 相臨床試験を後援しました。この研究では、インスリン受容体に既知の欠陥がある 11 歳と 13 歳の重度のインスリン抵抗性を持つ 2 人の子供が対象となりました。この研究の目的は、レプチンがインスリンシグナルカスケードの分子を開始することでインスリン受容体の欠陥を克服できるかどうかを確認することでした。[12]現在までに結果はまだ報告されていませんが、この臨床試験の方向性は有望です。[要出典]
参照
参考文献
- ^ abc Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (2002). 「遺伝性重度インスリン抵抗性における遺伝子型と表現型の相関」Hum. Mol. Genet . 11 (12): 1465–75. doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . PMID 12023989.
- ^ ab 参考文献、遺伝学ホーム。「ドノヒュー症候群」。遺伝学ホーム参考文献。2019年11月19日閲覧。
- ^ abc 「レプラコーン主義」。NORD（全米希少疾患協会）。2019年11月19日閲覧。
- ^ abcdefghijk オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：インスリン受容体 - 147670
- ^ al-Gazali LI、Khalil M、Devadas K (1993)。「血族関係にある両親のきょうだい5人にみられるレプラコーン病に似たインスリン抵抗性症候群」。J . Med. Genet . 30 (6): 470–5. doi :10.1136/jmg.30.6.470. PMC 1016418 . PMID 8326490。
- ^ NCBI シーケンスビューア v2.0
- ^ Benecke H, Flier JS, Moller DE (1992). 「インスリン受容体タンパク質の選択的スプライシング変異体。正常および糖尿病ヒト組織における発現」。J . Clin. Invest . 89 (6): 2066–70. doi :10.1172/JCI115819. PMC 295926. PMID 1602013 .
- ^ Psiachou H、Mitton S、Alaghband-Zadeh J、Hone J、Taylor SI、Sinclair L (1993)。「レプラコーン現象とインスリン受容体遺伝子のホモ接合ナンセンス変異」。Lancet。342 ( 8876 ) : 924。doi : 10.1016 /0140-6736(93)91970-W。PMID 8105179。S2CID 8869552 。
- ^ Elsas LJ、Endo F、Strumlauf E、Elders J、Priest JH (1985)。「レプラコーン病：高親和性インスリン受容体の遺伝性欠陥」。Am . J. Hum. Genet . 37 (1): 73–88. PMC 1684537. PMID 3883764 。
- ^ J. Bell博士との個人的なコミュニケーション
- ^ Donohue WL; Edwards, HE (1948). 「排泄異常」. The Journal of Pediatrics . 32 (6): 739–48. doi :10.1016/S0022-3476(48)80231-3. PMID 18866943.
- ^ 「検索: 「レプラコーン主義」 - リスト結果 - ClinicalTrials.gov」www.clinicaltrials.gov 。 2019年11月24日閲覧。