アスパラギンエンドペプチダーゼ

AEP の例:赤色の触媒三量体と黒色の生成物が結合したヒトレグマイン。( PDB : 4AW9 ​) 赤色の触媒三量体を持つヒトプロレグマインが、緑色の自己阻害性C 末端プロドメインに結合しています。( PDB : 4FGU ​)
識別子
EC番号	3.4.22.34
CAS番号	149371-18-6
データベース
インテンズ	IntEnzビュー
ブレンダ	BRENDAエントリー
エクスパス	NiceZyme ビュー
ケッグ	KEGGエントリー
メタサイク	代謝経路
プリアモス	プロフィール
PDB構造	RCSB PDB PDBe PDBsum
検索 個人管理委員会 記事 出版元 記事 国立情報学研究所 タンパク質

アスパラギンエンドペプチダーゼ（AEP、哺乳類レグマイン、δ-セクレターゼ、EC 3.4.22.34）は、 C13ペプチダーゼファミリーのタンパク質分解酵素であり、システイン残基のチオール基を求核剤として使用してペプチド結合を加水分解します（そのためシステインプロテアーゼとも呼ばれます）。アスパラギン酸エンドペプチダーゼ、citvac、プロテイナーゼB、ヘモグロビン分解酵素、PRSC1遺伝子産物またはLGMN（ホモサピエンス）、ビシリンペプチドヒドロラーゼ、豆エンドペプチダーゼとしても知られています。ヒトでは、 LGMN遺伝子（以前の記号PRSC1）によってコードされています。 ^{[1] [2] [3]}

アスパラギン残基のC末端にある基質を加水分解する。1996年に豆類で発見され、植物、原生動物、脊椎動物、蠕虫で相同体が同定されている。この酵素は、がん、動脈硬化、炎症など、いくつかのヒト疾患に関与していると考えられている。[ ^4]脾臓、肝臓、脳、精巣組織、心臓で検出され^[5]、タンパク質は主にリソソームとエンドソームに局在している。AEPが年齢依存的に活性化されることも興味深い。^[6]

この酵素はもともとマメ科植物の種子の液胞で同定され、その後哺乳類やマンソン住血吸虫のリソソームで同定されました。^[7]現在ではさまざまな植物や動物に存在することが知られています。^{[8] [9]}

この酵素は次の化学反応を触媒します。

-Asn-Xaa-結合におけるタンパク質および小分子基質の加水分解

植物性および動物性のマメ科植物は酸性環境で最も活発に働く。 ^{[10] [11]}

レグメインは不活性な前駆体酵素原として生成される。そのC末端ドメインは活性部位（通常基質が結合する場所）に結合し、活性を阻害する。^[10]液胞またはリソソームの酸性環境に入ると、プロドメインが切断され、活性酵素が現れる。^{[10] [11]}

レグマインはCDプロテアーゼファミリー（MEROPS ）のC13ファミリーに属するシステインプロテアーゼである。^[11]レグマインは活性部位でシステイン-ヒスチジン-アスパラギンの触媒三元基質を共有結合タンパク質分解する。^[3]

アスパラギンエンドペプチダーゼは不活性な酵素原として合成される。^[12] AEP および他のシステインペプチダーゼは pH が中性から酸性に変化すると活性化される。触媒活性化のために自己タンパク質分解成熟を受ける。アスパラギンまたはアスパラギン酸残基の後に自己触媒的に切断されると思われる。活性化は pH 4.5 で始まる。この時点での化学構造は、pH 4.5 で発生する切断が基本的な結晶化条件下で修復できることを示している。自己タンパク質分解中に生成された C 末端フラグメント (≈13 kDa) は、pH が pH 7.5 に向かって上昇すると徐々に再結合してプロ酵素を形成するため、AEP のタンパク質分解活性化は可逆的である可能性がある。^[6]

植物オルデンランディア・アフィニスでは、植物の病原体に対する防御に重要な抗菌環状ペプチドを生成します。^{[13] [14]このハーブは、}出産を早めるためにアフリカの先住民医学で使用されてきました。^[13]

免疫系に影響を与え、そのバランスを保つのに役立つ調節因子は数多くあります。免疫系が活発すぎると自己免疫疾患を発症する危険があり、受動的な免疫系は感染症や癌につながります。抗原提示は免疫系の活性化において重要な役割を果たします。^[4]この重要な瞬間に AEP が役割を果たすことが発見されました。AEP は、MHCII タンパク質複合体を使用して外来タンパク質と自己タンパク質の提示に関与しています。^{[15]免疫における AEP の役割は明らかではありませんが、} PD-1などのチェックポイント阻害剤と関連していると思われます。PD -1 は AEP をダウンレギュレーションし、がんと戦う細胞と制御性 T 細胞のバランスを変える鍵となります。AEP がない場合、阻害性チェックポイントは有益な反応を示さない可能性があります。患者におけるこの酵素の測定により、どの酵素が治療に対してより良い反応を示すかを予測できます。^[16]

自然免疫において、TLRは重要な役割を果たしている。これらのTLR（主にTLR7とTLR9）は、AEPによってタンパク質分解的に活性化され得る。^[17] TLR9を刺激することによる炎症性サイトカインの減少は、 AEPを欠く骨髄細胞および形質細胞様樹状細胞で確認された。 ^{[18]この酵素は、}インフルエンザウイルスの処理およびTLR7を使用した免疫応答においても重要である。 ^[17] AEPはTLRの処理において重要な役割を果たしている。そして、AEPはMHC-II複合体の不変鎖の除去を開始することができ、これはペプチド生成およびMHCIIの活性に重大な影響を及ぼす可能性がある。^[19]

AEPは、脳虚血または脳アシドーシスおよびてんかん発作中に活性化されます。DNaseの阻害剤であるSETタンパク質を分解し、 DNA損傷を引き起こし、脳の損傷を引き起こします。脳内のAEPの活性増加は、アルツハイマー病およびパーキンソン病（PD）患者でも観察されています。AEPはタウタンパク質^[20]およびアミロイド前駆体タンパク質を切断します。PD患者では、αシヌクレインはAEPによって毒性のある塊に切断されます。^{[4] [21]}これは、PDの開始または病因に役割を果たしている可能性があると仮定されています^[22]

活性AEPはAD患者の神経細胞の細胞質に移行し、増加しているのが発見されました。 ^[23] ADでは、プラークはアミロイドβ、細胞内神経原線維変化、タウタンパク質で構成されています。APPタンパク質分解の機能不全とタウの異常なリン酸化は、それぞれ神経炎プラークと神経原線維変化（NFT）の形成につながり、神経変性と認知症を引き起こします。 ^[24]また、不安やうつ病などADに関連する行動障害にも重要な役割を果たしています。 また、脳卒中にも関与しています。脳卒中は脳内の酸性化を引き起こすため、pHレベルが低いためAEPが活性化します。次に、SETを切断し、脳細胞の死を引き起こします。^[25] AEPを標的とすることで、AD症状の発症を予防できる可能性があります。 AEP選択的阻害剤（Cbz-L-Ala-L-Ala-AzaAsnクロロメチルケトンやアザペプチジルAEP阻害剤など）の開発は、疾患の治療に極めて重要である。^[4]

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるレグマイン