スティーブ・A・ケイ

スティーブ・A・ケイ FRSは、主に米国で活動する英国生まれの時間生物学者です。ケイ博士は、日々の遺伝子発現をリアルタイムで監視する方法を開発し、植物、ハエ、哺乳類における概日遺伝子発現を特徴づけました。2014年、スティーブ・ケイ博士は、ケイラボ25シンポジウムで、彼が共同研究または指導した100人以上の研究者が参加し、成功した時間生物学研究の25年を祝いました。^[1]米国科学アカデミーの会員であるケイ博士は、スクリプス研究所の所長を短期間務めました。^[2]現在は南カリフォルニア大学の教授です。また、2011年にはインフォシス賞の生命科学部門の審査員を務めました。

スティーブ・A・ケイは、ノルマンディー沖のジャージー島で育った。幼い頃、彼はジャージー島の干潮時に海に現れる海洋生物に魅了された。小学校の教師がイギリス本土から顕微鏡を彼の小さな教室に持ち込んだとき、彼の生物学への興味は深まった。彼は顕微鏡をのぞいて池の水の中を泳ぐ生き物を何時間も観察し、「池の水に何があるのか​​、破れた紙の端がどんなふうに見えるのか」に驚嘆した。^[3] 10代前半までに、スティーブ・ケイは生物学が生涯の情熱となることを知り、博士号取得を目指した。数年後、2006年に母親が進行性運動ニューロン疾患で亡くなったとき、スティーブ・ケイは、母親の疾患をモデルにした、共同発見したマウスの変異体を研究する意欲をかき立てられた。このように、母親への敬意が、遺伝子リステリン、Ltn1、E3ユビキチンリガーゼの発見と、それが運動ニューロンと感覚ニューロンの変性に及ぼす影響につながった。^[3]

1981年、スティーブ・ケイは英国ブリストル大学で生化学の学士号を取得しました。彼はブリストル大学のトレバー・グリフィス研究室に所属し、1985年に植物におけるクロロフィル合成の光制御に関する研究で博士号を取得しました。 ^[3]ケイは光が遺伝子発現を変化させること、^[4]概日時計も日々の転写を制御していることを学びました。彼はその後20年以上にわたってこれらの概日時計の探求に取り組みました。グリフィスの助言に従い、ケイは米国に移り、ロックフェラー大学のナムハイ・チュア研究室でポスドクとして働きました。ナムハイ・チュア研究室でフェレンツ・ナギーという別のポスドクとともに研究していたとき、ケイはクロロフィル結合遺伝子CABが概日時計によって制御されているという発見に偶然たどり着きました。^{[3] 1989年、ケイは}ロックフェラー大学の助教授として初めての教員職に任命されました。在学中、彼はマイケル・W・ヤングと共同で、当時存在していなかったハエのPER遺伝子相同体を同定しました。その後、ケイは学生のアンドリュー・ミラーの協力を得て、概日リズムの変異体をスクリーニングするために光るシロイヌナズナ^{を開発し、 [3]}その後、植物で特定された最初の時計遺伝子である TOC1を特定しました。

彼は何度か異動し、1996年にバージニア大学の生物学部の准教授となり、NSF生物学的タイミングセンターに参加しました。4年後、彼はカリフォルニア州ラホヤのスクリプス研究所に異動しました。そこでケイはジェフリー・C・ホールと共同でショウジョウバエのクリプトクロム変異体を発見し、時計遺伝子が体中に分布していることを実証しました。これは1997年のサイエンス誌のトップ10のブレークスルーの1つに選ばれました。 ^{[3]ケイはまた、1998年に}ジョー・タカハシとチームを組み、ハエのCLOCK遺伝子とその結合パートナーdBMAL1を特定し、ハエの転写翻訳フィードバックループを完成させました。

1999 年、ケイはスクリプス研究所に隣接したノバルティス研究財団のゲノミクス研究所に2 番目の研究室を設立し、哺乳類の時計に関する新しい研究を開始しました。ケイとポスドク研究員のジョン B. ホーゲネシュは、新しい哺乳類の時計遺伝子を発見するには、当時開発されていたハイスループット ゲノミクス技術を活用する必要があることに気付きました。^[3] 2002 年、ケイのグループは新しい光受容体メラノプシン (Opn4) を特定し、それが視覚光受容体と連携してどのように機能するかを明らかにしました。^[3]ケイの研究は、この分野の他の研究者とともに、その年の「サイエンス」誌の 10 大ブレークスルーの 1 つに選ばれました。ケイとホーゲネシュは、高橋と共同で、哺乳類の概日リズムの転写と、体全体のほとんどの組織における概日リズムによる遺伝子発現の大規模なオーケストレーションを定義しました。^[3]

2001年、ケイ博士はスクリプス研究所の小児・顧みられない病気研究所の所長を務めた。^[5]その後数年間、同研究所の教授および会長も務めた。 学術的な経験に加え、ケイ博士は2003年にフェノミックス社などのバイオテクノロジー企業も設立した。^{[5] 2007年、ケイ博士はカリフォルニア大学サンディエゴ校の教授となり、その後生物学部の学部長となった。 2012年から2015年まで、南カリフォルニア大学（} USC）のドーンサイフ文学部教授および学部長を務めた。 ^[5]

2015年9月、彼はスクリプス研究所の所長に任命された。^{[2] 2016年に、彼は南カリフォルニア大学（} USC ）に再任された。^[6]

1985年、ケイと彼の同僚は博士研究員時代に、小麦と遺伝子組み換えタバコの植物でCab遺伝子が概日リズム制御下にあることを発見した。1991年、ケイはこの研究を適切なモデル植物であるシロイヌナズナにまで広げ、シロイヌナズナでもCab mRNAレベルが概日リズム制御下にあることを発見した。^[7]その後、彼は概日リズム表現型をモニタリングするためのマーカーとして、Cab2プロモーター領域の下流にルシフェラーゼオープンリーディングフレームを融合したCab2:luc融合を開発した。この融合マーカーはその後の研究で広く使用され、シロイヌナズナにおける概日リズム制御の理解に大きく貢献した。^[8]

この Cab:luc 融合技術に基づいて、ケイは大規模な順方向遺伝学スクリーニングのためのルシフェラーゼイメージングアッセイを設定し、 TOC1 遺伝子の最初の短期変異体を特定しました。TOC1はシロイヌナズナのコア時計遺伝子であることが証明され、長い年月を経てケイ研究室によってクローン化されました^{[9]ケイはまた、} TOC1の生化学的機能を明らかにし、TOC1と LHY/CCA1 が相互に制御することを発見し、この制御のメカニズムをさらに研究しました^[10]

ケイは、ELF3、GI、Lux、CHE、PRRをコア時計遺伝子として特定し、概日リズム調節ループにおけるそれらの役割を研究した。^[11]彼はまた、いくつかの技術を用いてシロイヌナズナの時計制御遺伝子（ccg）のプロファイルを作成し、概日時計によって時間的に制御される主要な経路を特定した。彼のコア時計遺伝子とccgの機能解析に関する研究は、概日リズムと、苗、成長、開花などの発達の制御をうまく結び付けた。これらの時計遺伝子に関する彼の研究は、植物における抑制ベースの時計調節ループの理解に大きく貢献した。これは、正の要素と負の要素の両方で構成される動物のループとは異なる。^[12]

ケイは、GI/FKF1-CO-FT経路を介してアラビドプシスにおける季節時間と日長の測定および開花時期の決定のメカニズムを発見した。^[13]

ケイは、複数の光伝達経路が存在するという証拠を発見し、フィトクロム、クリプトクロム、ZTL、LKP2を含む多くの光受容体の発見と機能解析、およびそれらの概日リズムにおける役割に貢献しました。^[14]

ケイは、最初の時計遺伝子融合である Per:luc をキイロショウジョウバエに適用し、単一動物レベルでそのリズムを監視できるようにしました。 Per:luc 融合は、mRNAとタンパク質振動の位相関係を理解するのにも役立ちました。 彼はさらに、生物発光分析の数学的手法を改良し、結果を定量化しました。^[15] 1997 年、彼のPerプロモーター駆動型緑色蛍光タンパク質 (GFP)研究では、Perがハエの体全体でリズミカルなパターンで広く発現しており、体のすべての部分が光を感知できることが示唆されました。 これは、末梢で自立した概日時計の最初の証拠の 1 つです。^{[16] 1998 年、彼はハエの}概日時計の翻訳転写フィードバック ループ モデルを提唱しました。これは、哺乳類と菌類で同じモデルを提唱した他の研究室に類似しています。

ケイは、クリプトクロムが光に反応してTIMと直接作用し、TIMを隔離する概日リズム光受容体であることを発見した。 ^[17]

ケイは時計制御遺伝子（ccg）を研究するための先駆的なマイクロアレイ解析の一つを行い、頭部と体のccgを別々に解析することで概日リズムの組織特異的な性質を明らかにした。 ^[18]

ケイ氏は1999年にノバルティス研究財団のゲノミクス研究所で、主にメラノプシン（Opn4）と視覚光受容体に焦点を当てたマウスの広範な研究を開始しました。ここで自動化と大規模ゲノミクス技術を使用し、ケイ氏と共同研究者は哺乳類の時計が1つ以上のフィードバックループで構成されていることを発見しました。

2002年、ケイと彼のチームは、網膜神経節細胞内の光感受性色素であるメラノプシンが、脳の視床下部の視交叉上核（SCN）にあるマスター概日時計発振器の光検知に役割を果たしていることを明らかにした。メラノプシンと桿体や錐体などの視覚光受容体の両方が同調に必要であった。しかし、それぞれを個別に除去してもマウスは完全に失明することはなく、非視覚的な光受容は保持された。^[19]

ケイの研究室では、ルシフェラーゼという酵素を利用して単一培養細胞における時計遺伝子の発現を研究し、肝臓や線維芽細胞を含むさまざまな細胞が概日リズムを示すことを明らかにしました。^[20]時間が経つにつれて、局所発振器が非同期化し、各細胞が独自のペースを表現するにつれて、これらのリズムはますます位相がずれるようになりました。2007年、これらの発見により、実験的な時計変異体の挙動とともに単一細胞の表現型を調べる必要があることがわかりました。

2009年、母親の致命的な運動ニューロン疾患に触発され、ケイと同僚たちはマウスのユビキチンリガーゼタンパク質リステリンを操作する研究を行い、リステリンの変異が神経変性を引き起こすという結論に至った。^[21]

ケイの細胞間ネットワークに関する研究は、概日リズム経路に影響を及ぼす化合物を特定することで薬物療法に貢献する可能性があります。^[22]この哺乳類の振動子に関する彼の発見と分析は、時計が下流のプロセスを制御する仕組みについての医学的理解に貢献し、老化、免疫反応、代謝など、さまざまな疾患や生物学的プロセスに関与しているため、臨床的に重要です。^[23]

例えば、肝臓における概日リズムの発現とグルコースの産出に関する知見に基づくと、糖尿病と概日時計は相関関係にある可能性がある。細胞ケースの概日リズム表現型スクリーニングを用いて、ケイと時間生物学研究者チームは、クリプトクロムと相互作用してユビキチン依存性分解を防ぎ、概日リズムの周期を長くする小分子KL001を特定した。KL001を介したクリプトクロムの安定化（CRY1とCRY2の両方）は、グルカゴン活性化糖新生を抑制することがわかった。これらの知見は、概日リズムに基づく糖尿病治療薬の開発に役立つ可能性がある。^[24]

概日時計は癌治療にも影響を与えることが示されており、概日リズムの乱れはプロセスを加速させ、薬物反応は概日周期に対する投与時間によって影響を受ける。^[25]

^[5]

• トムソン・ロイター高引用研究者
• ASPB マーティン・ギブス・メダル賞
• AAASフェロー
• 米国科学アカデミー会員
• 2002 年の科学の進歩
• 1998 年の科学の進歩
• 1997 年の科学の進歩

• Steve Kay の Google Scholar プロフィールを見る

• スティーブ・ケイ教授ページ
• CNN ケイ博士インタビュー: 時代によって異なる課題
• ケイ博士の講義: 概日リズム転写ネットワークを理解するためのシステムアプローチ