ピーター・G・シュルツ

ピーター・G・シュルツ（1956年6月23日生まれ）は、アメリカの化学者、起業家、非営利団体のリーダーです。彼はスクリプス研究所のCEO兼社長であり、化学教授でもあります。^[1]また、GNFの創設者で元所長でもあります。[ ^2]また、2012年に設立されたカリフォルニア・スカッグス革新的医薬品研究所の初代所長でもあります。[ ³ ] 2014年8月、ネイチャー・バイオテクノロジーはシュルツを2013年のトップトランスレーショナル研究者としてランク付けしました。^[4]シュルツの化学分野への貢献には、生物の遺伝暗号を拡張する方法の開発と応用、触媒抗体の発見、化学、生物学、医学の問題に対処するための分子多様性技術の開発と応用などがあります。

シュルツは1979年にカリフォルニア工科大学で学士号を取得し、ピーター・ダーヴァンの指導の下、1984年に化学の博士号を取得しました。彼の学位論文は、1,1-ジアゼンの生成と特性評価、および配列選択的ポリピロールDNA結合/切断分子の生成に焦点を当てていました。その後、マサチューセッツ工科大学でクリストファー・ウォルシュの指導の下、1年間を過ごし、その後カリフォルニア大学バークレー校の化学教授に加わりました。彼は1985年にローレンス・バークレー国立研究所の主任研究員となり、 1994年にはハワード・ヒューズ医学研究所の研究員となった^。[5] 1999年、シュルツはスクリプス研究所に移り、ノバルティス研究財団（GNF）のゲノミクス研究所の初代所長にもなった。この研究所は純粋にノバルティスのゲノム研究の場として始まったが、シュルツの在任中に重要な新薬発見の取り組みを含むようになり、予定従業員数は3倍以上に増加した（現在500人以上）。2010年3月、彼はGNFを離れて非営利セクターに戻り、2012年3月にカリフォルニア生物医学研究所（Calibr）を設立し、後にCalibr-Skaggs革新的医薬品研究所に改名した。^{[6] [7] [8] [9] [10]}シュルツは2015年にスクリプス研究所のCEOに任命され、翌年には社長に就任した。^[11]彼は300人以上の大学院生とポスドクを指導しており、その多くは主要な研究大学の教員である。^[12]

シュルツの研究の多くは、多くの異なる化合物に対して、多数の類似した実験を同時に行う方法を見つけることです。彼は、コンビナトリアル ケミストリー、スクリーニング可能な分子ライブラリ、および「ハイスループット」ケミストリーの先駆者の 1 人です。彼の関心は多岐にわたり、触媒メカニズム、細胞の特殊化、その他の複雑な生物学的プロセス (通常は化学者ではなく生物学者が研究)、基礎光化学、NMR から陽電子放出までのあらゆる種類の生物物理学的プローブ、固体材料科学など、さまざまな分野に応用されています。

シュルツは、キャリアの初期に、免疫系の自然な分子多様性を触媒抗体の生成に向けることができることを示しました。この方法により、アシル転移や酸化還元反応からペリ環式反応やメタル化反応まで、さまざまな反応に対する多くの新しい選択的酵素様触媒の開発が可能になりました。それらの触媒活性が実用化できるほど強力であることはまれですが、触媒抗体は、生体触媒、タンパク質の構造的可塑性、生化学的機能の進化、および免疫系自体の理解に重要な新しい洞察をもたらしました。

その後、シュルツは分子多様性（異なる分子の大きなコミュニティを作成する戦略と、目的の働きをする分子を探し出して特定する方法）を化学、生物学、材料科学のさまざまな問題に適用しました。リチャード・ラーナーとともに、彼はファージディスプレイライブラリと表面ライブラリチップの開発で重要な役割を果たしました。自由に溶解する試験化合物を必要とするハイスループットバイオアッセイでは、1,536マイクロウェル細胞培養プレートに適合したマイクロロボット流体操作システムを使用して、非常に小さな細胞コロニーを多数（数十万）の異なる化合物で個別に処理します。^[13]

シュルツは、これらのさまざまなハイスループットおよびコンビナトリアル実験アプローチを使用して、新しい光学的、電子的、触媒的特性を持つ材料を特定しました。また、老化、がん、自己免疫、幹細胞の分化や多能性への脱特化などの重要な生物学的プロセスを制御するタンパク質や小分子も特定しました。

シュルツは、一般的な20種類のアミノ酸以外の新しい構成要素を、原核生物および真核生物の遺伝コードに追加する方法を開拓しました。これは、変異アミノアシルtRNA合成酵素のライブラリーをスクリーニングし、ナンセンスコドンtRNAに目的の非天然アミノ酸をチャージする変異体を探すことで実現します。そのような合成酵素を発現する生物は、通常の方法で非天然アミノ酸を目的のタンパク質に組み込むように遺伝的にプログラムすることができ、ナンセンスコドンが非天然アミノ酸をコードするようになります。通常、非天然アミノ酸自体は研究室で合成し、生物の増殖培地に加えて生物に供給する必要があります。非天然アミノ酸は、生物の細胞膜を通過して生物の内部に入ることができなければなりません。

細菌、酵母、哺乳類の細胞には、光反応性、化学反応性、蛍光性、スピン活性、硫酸化、前リン酸化、金属結合性アミノ酸など、70 種類を超える非天然アミノ酸が遺伝的にコード化されています。この技術により、化学者は、実験室で合成された新しい化学部分を、対象となるタンパク質の任意の選択した部位に特異的に送り込むことで、in vitroまたはin vivo でタンパク質の特性を調べたり変更したりすることができます。

塩基性炭素源から、これまで天然ではなかった新しいアミノ酸（p-アミノフェニルアラニン）を生合成し、そのアミノ酸を遺伝コードに組み込む細菌生物が生成された。^{[14] [15]}これは、自律的な21アミノ酸生物の創造の最初の例である。

シュルツの研究グループは最近、染色体に非天然のDNA塩基を含む細菌と、染色体にRNAとDNAの両方を含むハイブリッド細菌を作り出した。^{[16] [17]}

ミトコンドリアは、呼吸（酸素依存）代謝が可能な独立した細菌が、それまで発酵（酸素を使わない代謝）しかできなかった宿主細胞内に住み着き、宿主細胞と共生関係を築くように進化して生まれたという、従来受け入れられている仮説の詳細を探るため、^[18]シュルツのグループは、酵母細胞内で生存し、細菌なしでは酵母細胞が触媒できない反応を実行することで宿主酵母細胞と共生関係を維持できる細菌を作り出した。^[19]この研究の目標の1つは、酵母と細菌のハイブリッドを培養し、細菌ゲノムが、時間の経過とともにミトコンドリアで起こったように、宿主細胞との化学的相互作用の相互利益を増大させるように進化するかどうかを調べることである。^[20]

シュルツ氏とカリブ・スカッグス革新的医薬品研究所の彼のチームは、以前ヒトで試験された薬剤の化学的多様性と既知の安全性プロファイルから、当初の目的以外の潜在的な治療ターゲットをさらに調査する価値があることを認識しました。この「薬剤の再利用」というアイデアは、特定の薬剤を候補から臨床応用までより少ない時間とリソースで進める魅力的な戦略であり、ReFRAME (Repurposing、Focused Rescue、および Accelerated Medchem) 薬剤再利用ライブラリの作成につながりました。ReFRAME は、約 13,000 の化合物のオープン アクセス薬剤再利用スクリーニングを提供しており、そのほぼすべてが臨床開発に到達しているか、重要な前臨床プロファイリングが行われた低分子です。

このライブラリは、広く使用されている3つの商用医薬品データベース（Clarivate Integrity、GVK Excelra GoStar、Citeline Pharmaprojects）と、ヒトに投与された低分子の特許マイニングを組み合わせて作成されました。ライブラリの最初の大きな成功の1つは、開発途上国における小児下痢の主な原因であるクリプトスポリジウム属に対するコレクションのスクリーニングでした。 ^[21]ライブラリは、以前に他の治療用途でヒトでテストされた2つの化合物（VB-201とASP-7962の構造的に関連する類似体）を発見し、その後、感染の動物モデルで有効であることが示され、新しい候補を提供しました。^[22]

シュルツは、アフィマックス・リサーチ・インスティテュート、シミックス・テクノロジーズ、シックス、カリプシス、フェノミックス、イリプサ、アンブレックス、アーデリックス、ワイルドキャット・ディスカバリー・テクノロジーズなど、いくつかのバイオテクノロジー系スタートアップ企業の創設者である。^{[23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]}

スクリプス研究所で、シュルツ氏は非営利研究分野では珍しい「ベンチからベッドサイドへ」モデルを開拓しました。シュルツ氏は、スクリプス研究所の CEO 兼社長在任中に、カリブ・スカッグス革新的医薬品研究所の設立、スクリプス研究所トランスレーショナル研究所との合併、製薬会社との提携関係の構築を通じて、新薬発見と現実世界の医療の進歩に関する基礎科学研究の加速に努めてきました。フライホイール効果に基づくこのモデルは、研究所の科学的発見から生まれた新薬が収益につながり、それが研究所の研究プログラムに再投資されて研究能力のさらなる拡大に使用されるという、自己再生型の収益源を生み出しました。この戦略により、スクリプス研究所は科学研究機関が通常直面する資金調達の課題を克服することができました。

シュルツは約790本の論文を執筆している。^{[12] [30]}

2013年にPNASに掲載された、より安定した抗体の作り方に関する論文の1つは、共著者のシラディティア・センの疑わしいデータが原因で撤回された。

• Wang, F; Sen, S; Zhang, Y; Ahmad, I; Zhu, X; Wilson, IA; Smider, VV; Magliery, TJ; Schultz, PG (2013 年 3 月 12 日)。「体細胞超変異は親和性成熟中の抗体の熱力学的安定性を維持する」。 米国科学アカデミー紀要。110 ( 11 ): 4261–6。Bibcode :2013PNAS..110.4261W。doi : 10.1073/ pnas.1301810110。PMC 3600448。PMID 23440204。 (撤回済み、doi :10.1073/pnas.1712805114、PMID  28874538、Retraction Watchを参照)

2004年に彼の研究室から発表された2本の論文（1本はScience 誌、もう1本はJournal of the American Chemical Society 誌）は2009年に撤回された。この論文は、シュルツ研究室のポスドクである張志文による、非天然グリコシル化アミノ酸をタンパク質に組み込む研究に関連していた。この方法が成功していれば、タンパク質への炭水化物の付着の機能を調べるのに不可欠なツールになっていたかもしれないが、この研究は再現できず、研究室が関連するノートを探しに行ったところ、なくなっていた。調査の過程で、張は脅迫のメールや電話を受け、ある時点では、これを行っていた人物がいくつかの研究機関とScience 誌に、自殺するつもりだと書いた。研究室は最終的に、問題は実験で使用された主要な酵素の機能に関する誤解であると特定した。^[31]論文は以下の通り。

• Zhang, Z; Gildersleeve, J; Yang, YY; Xu, R; Loo, JA; Uryu, S; Wong, CH; Schultz, PG (2004 年 1 月 16 日)。「糖タンパク質合成のための新しい戦略」。Science。303 ( 5656  ) : 371–3。Bibcode : 2004Sci ...303..371Z。doi : 10.1126/science.1089509。PMID 14726590。S2CID 1048760  。(撤回、doi :10.1126/science.326.5957.1187-a、PMID  19965450 を参照)撤回通知: Sills, Jennifer; Zhang, Zhiwen; Gildersleeve, Jeff; Yang, Yu-Ying; Xu, Ran; Loo, Joseph A.; Uryu, Sean; Wong, Chi-Huey; Schultz, Peter G. (2009 年 11 月 27 日). 「撤回」. Science . 326 (5957): 1187.1–1187. Bibcode :2009Sci...326.1187Z. doi :10.1126/science.326.5957.1187-a. PMID  19965450.
• Xu, R; Hanson, SR; Zhang, Z; Yang, YY; Schultz, PG; Wong, CH (2004 年 12 月 8 日)。「大腸菌におけるムチン型 N-アセチルガラクトサミン-α-O-スレオニンのタンパク質への部位特異的取り込み」。アメリカ化学会誌。126 (48): 15654–5。doi :10.1021/ja044711z。PMID 15571382  。(撤回、doi :10.1021/ja906705a、PMID  19731911を参照)

シュルツはアメリカ科学アカデミー（1993年）および米国科学アカデミー医学研究所（1998年）の会員である。 ^[5]

• 2024年アメリカ化学協会金メダル^[32]
• 2022年 AJスコット生物化学研究優秀賞^[33]
• 2021年米国科学アカデミー化学科学賞^[34]
• 2019年テトラヘドロン賞^[35]
• 2016ハインリヒ・ヴィーラント賞
• 2015年イェール大学より名誉博士号^[36]
• 2013年アメリカ科学振興協会^[37]
• 2013年ソルベイ未来化学賞受賞者^[38]
• 2006 ACSアーサー C. コープ賞
• 2003年パウル・エールリッヒ・ルートヴィヒ・ダルムシュテッター賞
• 1995年スウェーデンのウプサラ大学より名誉博士号^[39]
• 1994年ウルフ化学賞
• 1990年ACS純粋化学賞
• 1988 NSFアラン・T・ウォーターマン賞
• 1985年大統領若手研究者賞、国立科学財団^[40]
• 1985年アメリカ化学会ノーベル賞受賞者賞^[41]

• スクリプス研究所のシュルツグループのウェブサイト