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| インターロイキン 22 受容体、アルファ 2 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | IL22RA2 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 116379 | ||||||
| HGNC | 14901 | ||||||
| オミム | 606648 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_181310 | ||||||
| ユニプロット | Q969J5 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第6章 24.1-24.2 | ||||||
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インターロイキン-22受容体サブユニットα-2（IL-22RA2 ）は、インターロイキン-22結合タンパク質（IL-22BP）としても知られ、体内でのIL-22活性を阻害するインターロイキン-22（IL-22）拮抗薬として作用する、自然に分泌される単量体タンパク質です。IL-22BPは、ヒトでは染色体6に位置するIL22RA2遺伝子によってコードされ、マウスでは染色体10に位置するil22ra2遺伝子によってコードされています。IL-22BPはクラスIIサイトカイン受容体ファミリーに属し、 IL-22R（別名IL-22RA1/IL-22RA/IL-22R1）の可溶性受容体ホモログです。 [1] [2]
IL-22BPの主な機能は、IL-22とその細胞表面受容体IL-22Rとの相互作用を阻害し、下流の細胞シグナル伝達と応答を防ぐ特異的結合を介してIL-22の生物学的活性を調節することです。IL-22とIL-22BPの相互作用は健康と病気において重要な役割を果たしており、定常状態の恒常性[1] 、炎症反応[3]、および癌[4]の調節に関与しています。
構造と相互作用
IL-22BP は可溶性の単量体サイトカイン受容体タンパク質です。IL-22BP は、その後のシグナル伝達を提供する IL-22 の主な細胞受容体であるヘテロ二量体膜結合 IL-22R の 1 つのサブユニットの細胞外ドメインと約 34% の配列相同性を共有しています。この相同性はタンパク質の二次構造と三次構造にまで及び、特異的結合とタンパク質間相互作用を可能にします。IL-22BP は、他の関連サイトカイン受容体IL-10RBおよびIL-20RAとも相同性を共有しています。IL-22BP は、膜貫通ドメインと細胞内ドメインの両方を欠く分泌タンパク質であり、2 つのタンデムフィブロネクチン III ドメイン、グリコシル化部位、および 4 つの保存されたシステイン残基を含みます。分泌された IL-22BP の分子量は約 30 kDa です。 [2] [5]
IL-22BP は 5 つの結合ループを持ち、IL-22R結合部位と重なる部位で IL-22 と接触し、IL-22-IL-22R 相互作用を阻害します。IL -22-IL-22BP の解離定数K D は~ 1 pM であり、非常に密接な相互作用と高い親和性を示していますが、IL-22-IL-22R の K D は~ 20 nM に過ぎず、親和性ははるかに低いことを意味します。また、IL22BP-IL-22 複合体のK off 解離速度は 4 日以上ですが、IL-22R-IL-22 複合体の K off解離速度はわずか数分です。これらの化学的特性により、IL-22BP に結合した IL-22 は IL-22R との相互作用から効果的に隔離されます。[6] [7]
機能と規制
IL-22の発現プロファイルと同様に、IL-22BPは脾臓、腸間膜リンパ節、消化管、皮膚、肺、肝臓などのリンパ組織およびバリア組織で発現しています。IL-22BPは樹状細胞、特に特殊な腸の樹状細胞集団によって産生されます。 [8] [9] IL-22BPの他の特定された細胞源には、好酸球、[10] CD4 + T Hリンパ球[11]およびケラチノサイトがあります。[12]
IL-22BP-IL-22相互作用の詳細な役割は、これまでのところ消化管において最もよく説明されており、IL-22BPはIL-22の生物学的利用能を調節して恒常性と耐性を維持するのに役立ちます。消化管では、これら2つの分子のレベルはさまざまな免疫学的条件下で逆転します。健康で定常状態の恒常性では、IL-22BPのレベルは最も高く、免疫応答と炎症時に高レベルのIL-22が産生されると急速に低下します。プロスタグランジンE2（PGE2）[8] IL-18およびその他のインフラマソーム成分[4]などの炎症メディエーターはIL-22BP産生をダウンレギュレーションすることが知られていますが、一方で、ビタミンAの代謝物であるレチノイン酸の存在はIL-22BP分泌を誘導することが知られています。[8]腸内のIL-22BPは、腸管腔から腸リンパ組織への適切な抗原サンプリングを可能にすることにも関与しており、これは寛容性と恒常性の維持に重要です。さらに、IL-22BPは脂質吸着と腸上皮細胞の増殖を制御します。[13]
IL-22BPの機能は、皮膚、[12]、肺[3]、肝臓などの他の組織でも、それほど詳しくはわかっていません。これらの組織のほとんどにおいて、IL-22BPは保護作用を持つと考えられています。しかし、IL-22BPは、保護作用と病理学的作用の両方を持つ二重の性質を持つIL-22サイトカインを制御するため、IL-22BPは、さまざまな条件や刺激に応じて、炎症誘発作用と抗炎症作用の両方を持つこともあります。さまざまな組織の健康と病気におけるIL-22BPの詳細な役割と関与は、まだ十分に解明されていません。[1]
病気と治療
IL-22BPの機能が示唆するように、一般的に、IL-22BPの存在はIL-22活性によって悪化する疾患に対してプラス/保護効果をもたらし、逆もまた同様です。IL-22BP-IL-22相互作用の機能不全は、炎症性腸疾患（IBD）とその構成要素であるクローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）などの消化管の炎症性疾患の発症に関連する他の分子の中でも特に注目されています。[1] IBD患者は健康な対照群と比較してIL-22BPとIL-22の両方のレベルが上昇していることが報告されており、慢性炎症の状況ではこれらの分子の効果が健康な状態から劇的に変化する可能性があることを示唆しています。[11] [8] il22ra2 ノックアウト マウスモデルを用いた別の研究では、この遺伝子型の動物は野生型の対照群と比較して腫瘍形成が増加したため、大腸癌（CRC）の腫瘍形成におけるIL-22BPの保護的役割が指摘されました。 [4]これらの観察に加えて、リンフォトキシンαおよびβの抗腫瘍効果はIL-22BP依存的に媒介される可能性があるとも提案されています。[14]
インフルエンザウイルスと肺炎球菌による肺感染症の研究では、IL-22BPの観察された効果はほとんどが否定的で、上皮タイトジャンクションと抗菌ペプチド分泌に対する活性保護IL-22のレベルが低下したため、感染誘発性肺炎を悪化させました。[3] [15]多発性硬化症（MS）のモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）のマウスでは、中和されたIL-22による炎症誘発性IFNγレベルの抑制が不十分なため、部分的にIL-22BPの病気の進行に対する否定的な効果が観察されました。[16]
IL-22は、IL-22の生物学的経路が関与していると考えられるUC、急性移植片対宿主病（GVHD）、乾癬、COVID-19などの慢性炎症性疾患を治療するための新しい治療法の開発のための標的分子です。[1]これらの治療法でIL-22BPの生物学的機能を標的とすることも有益であり、例えば、IL-22に対する製造された中和モノクローナル抗体と同様の方法でIL-22BPを使用することが研究されています。新しい研究では、IL-22BPをCRCおよび抗TNFα IBD療法の予後の潜在的なバイオマーカーとして使用する方向を示しています。 [4] [11]
参考文献
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外部リンク
- IL22RA2+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)