異種リボ核タンパク質粒子

異種核リボ核タンパク質（hnRNP）は、遺伝子転写中およびそれに続く新しく合成されたRNA（pre-mRNA）の転写後修飾中に細胞核内に存在するRNAとタンパク質の複合体です。pre-mRNA分子に結合したタンパク質の存在は、pre-mRNAがまだ完全に処理されておらず、したがって細胞質に輸出する準備ができていないことを示す信号として機能します。^[1]成熟したRNAのほとんどは比較的迅速に核から輸出されるため、核内のRNA結合タンパク質のほとんどは異種リボ核タンパク質粒子として存在します。スプライシングが発生した後、タンパク質はスプライシングされたイントロンに結合したままになり、それらを分解の標的とします。

hnRNP はリボソームの40Sサブユニットにも不可欠であり、したがって細胞質での mRNA の翻訳に重要である。^[2]しかし、hnRNP は独自の核局在配列(NLS) も持っているため、主に核に存在します。少数の hnRNP が細胞質と核の間を行き来することが知られているものの、hnRNP 特異的抗体を用いた免疫蛍光顕微鏡検査では、これらのタンパク質が核質に局在し、核小体や細胞質ではほとんど染色されないことが示されています。^[3]これは、hnRNP が新しく転写された RNA に結合するという主要な役割を果たしているためと考えられます。高解像度の免疫電子顕微鏡検査では、hnRNP が主にクロマチンの境界領域に局在し、そこでこれらの新生 RNA にアクセスできることが示されています。 ^[4]

hnRNP複合体に関与するタンパク質は、総称して異種リボ核タンパク質と呼ばれています。これらには、タンパク質Kやポリピリミジントラクト結合タンパク質（PTB）が含まれます。PTBは、タンパク質キナーゼAによって触媒されるリン酸化によって制御され、スプライソソームのポリピリミジントラクトへのアクセスをブロックすることで、特定のエクソンでの RNAスプライシングを抑制する役割を果たします。^[5]^{: 326} hnRNPは、スプライス部位へのスプライソソームのアクセスを増減させることで、スプライス部位を強化したり阻害したりする役割も担っています。^[6] 結合したhnRNP間の協調的な相互作用により、特定のスプライシングの組み合わせが促進され、他の組み合わせが阻害される可能性があります。^[7]

細胞周期とDNA損傷における役割

hnRNP は、特定の細胞周期制御タンパク質をリクルート、スプライシング、および共制御することで、細胞周期のさまざまな側面に影響を及ぼします。hnRNP の細胞周期制御における重要性の多くは、その機能喪失がさまざまな一般的な癌を引き起こすがん遺伝子としての役割によって証明されています。多くの場合、hnRNP による誤制御はスプライシングエラーによるものですが、一部の hnRNP は新生 RNA に対処するだけでなく、タンパク質自体をリクルートして誘導する役割も担っています。

BRCA1

hnRNP C は、BRCA1およびBRCA2遺伝子の重要な調節因子です。電離放射線に反応して、hnRNP C は DNA 損傷部位に部分的に局在し、枯渇すると細胞のS 期進行が阻害されます。 ^[8]さらに、hnRNP C が失われると BRCA1 および BRCA2 レベルが低下します。BRCA1 および BRCA2 は、変異すると乳がんに強く関与する重要な腫瘍抑制遺伝子です。特に BRCA1 は、CHEK1シグナル伝達カスケードを介して DNA 損傷に反応してG2/M細胞周期停止を引き起こします。^{[9] hnRNP C は、RAD51 や BRIP1 を含む他の腫瘍抑制遺伝子の適切な発現にも重要です。これらの遺伝子を介して、hnRNP は}電離放射線による DNA 損傷に反応して細胞周期停止を誘導するために必要です。^[7]

HER2

HER2は乳がんの20～30%で過剰発現しており、予後不良と関連していることが多い。そのため、HER2は異なるスプライシング変異体が異なる機能を持つことが示されたがん遺伝子である。hnRNP H1をノックダウンすると、がん遺伝子変異体Δ16HER2の量が増加することが明らかになった。^[10] HER2はサイクリンD1とp27の上流調節因子であり、その過剰発現はG1/Sチェックポイントの調節解除につながる。^[11]

p53

hnRNPはp53と連携してDNA損傷応答にも関与している。hnRNP Kは電離放射線によるDNA損傷後に急速に誘導される。hnRNP Kはp53と協力してp53標的遺伝子の活性化を誘導し、細胞周期チェックポイントを活性化する。^[12] p53自体は重要な腫瘍抑制遺伝子であり、「ゲノムの守護者」という別名で知られる。hnRNP Kとp53の密接な関連は、DNA損傷制御におけるその重要性を証明している。

p53は、タンパク質に翻訳されないRNAの大きなグループ、すなわち大きな遺伝子間非コードRNA（lincRNA）を制御します。遺伝子のp53抑制は、多くの場合、これらのlincRNAのいくつかによって行われ、hnRNP Kを介して作用することが示されています。これらの分子との物理的相互作用を通じて、hnRNP Kは遺伝子を標的とし、p53制御を伝達し、p53依存性転写経路内の重要なリプレッサーとして機能します。^[13]^[14]

機能

hnRNP は細胞内のさまざまなプロセスに関与しており、その一部を以下に示します。

他のタンパク質との相互作用を阻害する可能性のある二次構造への pre-mRNA の折り畳みを防ぎます。
スプライシング装置との関連性の可能性あり。
mRNA を核外へ輸送します。

プレ mRNA 分子と hnRNP 粒子の結合により、相補領域の塩基対形成に依存する短い二次構造の形成が防止され、プレ mRNA が他のタンパク質との相互作用にアクセスできるようになります。

CD44 調節

hnRNPはスプライシング機構を介して細胞表面糖タンパク質であるCD44を制御することが示されている。CD44は細胞間相互作用に関与し、細胞接着および移動に役割を果たす。CD44のスプライシングおよび結果として生じるアイソフォームの機能は乳がん細胞で異なり、ノックダウンするとhnRNPは細胞生存率と浸潤性の両方を低下させた。^[15]

テロメア

いくつかのhnRNPはテロメアと相互作用し、染色体の末端を劣化から保護し、細胞寿命と関連することが多い。hnRNP DはテロメアのGに富む繰り返し領域と関連し、テロメアの複製を阻害する二次構造から領域を安定化させる可能性がある。^[16]

hnRNPはテロメアを伸長させるタンパク質であるテロメラーゼと相互作用し、その分解を防ぐことも示されています。hnRNP C1とC2はテロメラーゼのRNA成分と結合し、テロメアにアクセスする能力を向上させます。 ^[17]^[18]^[19]

例

異種核リボ核タンパク質をコードするヒト遺伝子には以下のものがあります。

HNRNPA0、HNRNPA1、HNRNPA1L1、HNRNPA1L2、HNRNPA3、HNRNPA2B1
HNRNPAB
ＨＮＲＮＰＢ１
HNRNPC、HNRNPCL1
HNRNPD (AUF1)、HNRPDL
インド
HNRNPG (RBMX) について
HNRNPH1、HNRNPH2、HNRNPH3
HNRNPI (PTB)
ＨＮＲＮＰＫ
HNRNPL、HNRPLL
HNRNPM
HNRNPP2 (FUS/TLS)
翻訳
HNRNPQ (シンクリプ)
HNRNPU、HNRNPUL1、HNRNPUL2、HNRNPUL3
FMR1 ^[20]

参照

メッセンジャーRNP：核内に存在するmRNAとタンパク質の複合体

参考文献

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