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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | HAND2、DHed、Thing2、bHLHa26、dHand、心臓および神経堤誘導体の発現2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602407; MGI : 103580;ホモロジーン：32092;ジーンカード: HAND2; OMA :HAND2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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心臓および神経堤誘導体発現タンパク質2は、ヒトではHAND2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、基本的なヘリックス-ループ-ヘリックス転写因子ファミリーに属します。この遺伝子産物は、発達中の心室腔で非対称に発現し、心臓の形態形成に重要な役割を果たす、密接に関連した2つのファミリーメンバー、HANDタンパク質Hand1およびHand2のうちの1つです。これらは相補的に作用し、右心室および大動脈弓動脈の形成に機能し、先天性心疾患のメディエーターとして関与しています。さらに、この転写因子は四肢および鰓弓の発達に重要な役割を果たします。[6]ある研究では、先天性心疾患（CHD）ファロー四徴症患者のHand2タンパク質のミスセンス変異により、 GATA4およびNKX2.5などの他の重要な発達遺伝子とHand2の相互作用が著しく減少することがわかりました。[7] Hand2の変異は、右心室狭窄とその病因の将来の研究のための遺伝子となる可能性があります。 [8]鳥類では、Hand2は発達中の腸組織で発現することが示されており、腸管ニューロンの形成に寄与すると考えられています。[9]
Hand2は、マウスやヒトの妊娠に適した着床環境を確立する上でも重要な役割を果たしている。子宮間質組織におけるプロゲステロン依存性メカニズムによるHand2の誘導は、線維芽細胞増殖因子（FGF）を抑制し、エストロゲン産生経路を刺激して胚の着床を阻害する。[10]
さらに、Hand2はホメオボックス遺伝子Dlx5とDlx6を抑制することでマウスの下顎形成と舌の形態形成にも役割を果たしている。[11]
また、 in vitro研究に基づいて、HAND2とそれに関連するアンチセンスの長い非コードRNA HAND2-AS1（HAND2の最初のエクソンと調節プロモーター領域と部分的に重複）は、間葉系から上皮/内皮系（MET）への可塑性の微調整に重要な役割を果たす可能性があることも示唆されています。[12]その研究では、HAND2の基礎発現レベルはヒト間葉系幹細胞のアイデンティティを維持するために必要であり、高い発現レベルはMETの内皮表現型と関連しており、完全なノックアウト（KO）は老化のような肥大および細胞周期停止表現型をもたらしました。同じ研究では、データマイニングとバイオインフォマティクス分析によって、胚発生中および正常な恒常性成人組織サンプル中のさまざまな組織にわたって、ヒトHAND2/HAND2-AS1の基礎発現レベルが維持されていることも実証されました。さらに、これらの基礎発現レベルからの逸脱 (アップレギュレーションまたはダウンレギュレーション) は、多くの異なる転移性癌種を含む多数の病態と関連していることが実証されました。これは、MET 状態の調節における HAND2/HAND2-AS1 の推測上の役割によって少なくとも部分的に説明できる可能性があります。ただし、これらのプロセスにおける HAND2/HAND2-AS1 の関与をさらに解明するには、追加の研究が必要です。これは、多くの関連病態に対する有望な治療ターゲットとなる可能性があります。
インタラクション
HAND2はGATA4、[13] NKX2.5、[7] PPP2R5D、[14] PHOX2A、[15] TWIST1、TWIST2と相互作用することが示されている。
臨床的意義
Hand2とTWIST1およびTWIST2遺伝子との相互作用は、適切な四肢の発達に重要です。最近の文献では、Hand2の過剰投与は、四肢、顔、心臓、腰椎下部に多くの欠陥を引き起こす可能性があることが示されています。この場合、hand2遺伝子のトリソミーは、ヒトの先天性心疾患を直接引き起こす可能性があります。[8]
Hand2 遺伝子の過剰メチル化とエピジェネティックサイレンシングも、子宮内膜がんの発症増加に関係していると考えられています。メチル化により子宮内膜前癌病変の可能性が高まることを示す証拠が増えています。Hand2 は、発達中の心臓や四肢における他の機能に加えて、子宮内膜間質で見られる重要な転写因子であることが判明しています。実際、Hand2 遺伝子をノックアウトしたマウスでは、成長とともに前癌病変が発生し、子宮内膜がんの発症における役割の証拠がさらに示されました。これらの発見により、Hand2 は子宮内膜がんの早期発見のための有望なバイオマーカーとなり、治療の予測に使用できる可能性があります。[16]
ハンド2の規制
HAND2 は、僧帽弁と三尖弁を形成する房室管内の心臓クッションの発達を可能にする内皮間葉転換 (EMT) の発達における重要な転写因子です。Hand2 遺伝子調節ネットワークには、EMT プロセスで機能する多くの遺伝子が含まれていますが、最も顕著なのは Snail1 で、Hand2 が欠損するとその発現が失われます。HAND2 は心房と心室の分離に必須であるため、この遺伝子の変異は心室中隔欠損に関連付けられています。HAND2 の欠損は、SNAIL1 によって部分的にのみ置き換えられます。[17] Hand2 の発現は、RNA ポリメラーゼ II が Hand2 を転写するために必要な Upperhand (Uph、ヒト HAND2-AS1 遺伝子のマウス相当) と呼ばれる上流の長い非コード RNA によって調節されます。Uph が存在しない場合は、Hand2 の発現が減少し、心臓の発達が減少します。 Uphがノックアウトされると、右心室は発達せず、Hand2がノックアウトされた場合と同様の表現型を示した。さらに、Hand2の発現は心臓の心房、心室、流出路では消失し、腕弓と四肢芽では減少した。[18]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における HAND2+タンパク質、+ヒト