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| エイリアス | HAND1、Hxt、Thing1、bHLHa27、eHand、心臓および神経堤誘導体の発現1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602406; MGI : 103577;ホモロジーン: 3545;ジーンカード: HAND1; OMA :HAND1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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心臓および神経堤誘導体発現タンパク質1は、ヒトではHAND1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
基本的なヘリックスループヘリックス（bHLH）転写因子のHANDサブクラスのメンバーである心臓および神経堤由来転写産物1（HAND1）遺伝子は、心臓の心筋細胞、胎盤の栄養膜、卵黄嚢の血管形成を含む3つの異なる発生系統の発達と分化に不可欠です。[8] [9]アミノ酸の同一性と胚発現においてねじれ状のbHLH遺伝子 と最も関連が高いHAND1は、複数のbHLHパートナーとホモおよびヘテロ二量体の組み合わせを形成し、核内で転写活性を媒介します。[9] [10]
関数
この遺伝子によってコード化されたタンパク質は、転写因子の基本的なヘリックス-ループ-ヘリックス ファミリーに属します。この遺伝子産物は、密接に関連した 2 つのファミリー メンバーの 1 つであり、HAND タンパク質は、発達中の心室腔、心臓神経堤、心内膜 (HAND2 のみ)、および心外膜 (HAND2 のみ) 内で発現します。HAND1 は、主要な心臓領域の心筋で発現され、心臓の形態形成において重要な役割を果たしますが、その役割についてはほとんど理解されていません。
HAND1は、重要なHAND遺伝子投与システムに基づいて、胚の心臓の発達においてHAND2と共同で作用する。HAND1が過剰または過少発現すると、形態学的異常が形成される可能性があり、最も顕著なのは口唇裂と口蓋裂である。発現は、頭蓋顔面異常を誘発する遺伝子発現のオン/オフを切り替えるリン酸化のノックインでモデル化された。[11]マウスでのノックアウト実験は、心臓ループの失敗、心室発達障害、心室中隔欠陥などの死亡および重度の心臓奇形を引き起こした。これは、HAND1発現が先天性心疾患患者の要因であることを示唆する。[12]しかし、神経堤の遠位領域でのHAND1の欠損は、頭蓋特徴の形成に影響を与えない。[11] HAND1の変異は、別の重要な心臓転写因子であるGATA4の効果を妨げることが示されており、先天性心疾患に関連している。[13]発達中の胎児におけるHAND1の検出不足は、心臓病や顔面変形を引き起こす多くの構造的欠陥につながり、HAND1の投与量はこれらの疾患の重症度に関係します。[11]
HAND因子は右心室、左心室、大動脈弓動脈、心外膜、心内膜の形成に機能し、先天性心疾患のメディエーターとして関与している。さらに、HAND1は栄養膜細胞で特異的に発現し、初期の栄養膜細胞分化に不可欠である。[7]
心臓の形態形成
胎児発育の第3週目に、原始心臓（左右対称の心管）は特徴的な右ループを形成し、心臓の初期の心室と心房を表す膨らみのある非対称構造を形成します。[14] 心臓三日月体の一次心臓野に由来する細胞から発生したHAND1は、心管の両側での発現から、心尾部節の腹側表面と大動脈嚢へと進み、その後、ループ心臓の左心室の外側の湾曲に限定されます。[14] [15] [16] HAND2 （同じbHLH転写因子） とともに、補完的で重複する発現パターンは、特徴的なループにつながる発達中の心臓の非対称な信号を解釈する役割を果たしていると考えられています。[14] [17] これら2つは、重要なHAND遺伝子投与システムに基づいて、胎児の心臓発達に実装されています。HAND1が過剰発現または過少発現すると、形態異常が発生する可能性があります。最も顕著なのは口唇裂と口蓋裂です。発現は、頭蓋顔面異常を誘発する遺伝子発現のオン/オフを切り替えるリン酸化のノックインでモデル化されました。[11]
HAND1変異体はまた、マウスモデルでのノックアウト実験で実証されているように、さまざまな心臓異常を発症するようです。HAND1-nullマウスは、腹側中隔の欠陥、房室弁の奇形、心室低形成、流出路異常を示しました。[17] [18]ヒトでは、 HAND1 のbHLHドメインのフレームシフト変異の証拠が、左心低形成症候群（心臓の左側が著しく未発達な重篤な先天性心疾患）と相関しており、 HAND1発現が疾患患者の要因であるという示唆を裏付けています。[12] [19]
しかし、神経堤の遠位部におけるHAND1の欠損は、頭蓋骨形成には影響を及ぼさない。 [11] HAND1の変異は、もう一つの重要な心臓転写因子であるGATA4の効果を阻害することが示されており、先天性心疾患と関連している。[13]発達中の胎児におけるHAND1の検出の欠如は、心臓病や顔面変形を引き起こす構造的欠陥の多くにつながり、HAND1の量はこれらの疾患の重症度に関係している。[11]
栄養膜分化
さらに、HAND1は栄養芽細胞で独自に発現しており、初期の栄養芽細胞巨細胞の分化に必須である。[20] 栄養芽細胞巨細胞は胎盤の発達に必要であり、胚盤胞の着床、母体の脱落膜のリモデリング、ホルモンの分泌などの重要なプロセスに関与している。[20] この関係の重要性は、HAND1ヌル変異マウスで実証されており、このマウスでは、胎盤外円錐の縮小、壁側卵黄嚢の薄化、栄養芽細胞巨細胞の密度低下など、栄養芽細胞の発達に重大な異常が見られる。[21] これらのホモ接合HAND1ヌル変異胚は妊娠 7.5 週までに停止したが、野生型細胞を栄養芽細胞に提供することで救うことができた。[21]
卵黄嚢血管形成
HAND1は発生過程を通じて胚体外膜で高レベルで発現しており、卵黄嚢の血管発達にも機能的な役割を果たしている。[22] 血管形成に厳密に必要というわけではないが、HAND1は卵黄嚢の血管形成反応の微調整に寄与し、平滑筋細胞を内皮ネットワークにリクルートして原始的な内皮神経叢を機能的な血管系に洗練させることがデータで示されている。[22] [9]この関係はHAND1遺伝子を欠くマウスモデル で実証されており、 HAND1遺伝子を欠く胚は卵黄嚢の血管系に欠陥があり、血管系の洗練が欠如しているため卵黄嚢と羊膜の間に造血細胞が蓄積していた。 [22]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における HAND1+タンパク質、+ヒト