ジェラルド・フィッシュバッハ

ジェラルド・フィッシュバッハ
ジェラルド・フィッシュバッハ、シモンズ財団自閉症研究イニシアチブ会議にて
生まれる	ジェラルド・D・フィッシュバッハ ( 1938-11-15 )1938年11月15日（86歳）
母校	コルゲート大学、コーネル大学ウェイルコーネル医科大学
職業	神経科学者

ジェラルド・D・フィッシュバッハ（1938年11月15日生まれ）は、アメリカの神経科学者です。1965年にコーネル大学ウェイル・コーネル医科大学で医学博士号を取得し、1966年に国立衛生研究所で研究者としてのキャリアを開始し、神経筋接合部のメカニズムに関する研究に取り組みました。フィッシュバッハは、国立衛生研究所での任期終了後、1972年から1981年と1990年から1998年までハーバード大学医学部の教授を務め、1981年から1990年までワシントン大学医学部の教授を務めた。1998年に国立神経疾患・脳卒中研究所の所長に任命され、その後、 2001年から2006年までコロンビア大学の副学長兼健康・生物医学学部長、医学部学部長、健康科学部学部長を務めた。 ^{[1]ジェラルド・フィッシュバッハは現在、}サイモンズ財団自閉症研究イニシアチブを監督する科学ディレクターを務めている。 ^{[2]フィッシュバッハのキャリアを通じて、彼の研究の多くは}神経筋接合部の形成と機能に焦点を当てており、これはシナプス機構を研究するための細胞培養の革新的な使用から生まれたものである。^[3]

フィッシュバッハはニューヨーク州ハミルトンのコルゲート大学に通い、そこで 4 年間ニューヨーク州学長奨学金を受給しました。数学を専攻し、優秀な成績で卒業し、数学と化学の学士号を取得しました。フィッシュバッハは 1960 年にコルゲート大学のファイ・ベータ・カッパ支部のメンバーにも選出されました。コルゲート大学卒業後、フィッシュバッハはコーネル大学ウェイル・コーネル医科大学に通い、1962 年から 1965 年までニューヨーク州医学奨学金を受給し、 1965 年には学部生研究に対するポーク賞を受賞し、同年に医学博士号を取得して卒業しました。さらに、フィッシュバッハは1978年にハーバード大学から名誉修士号を、2003年にコルゲート大学から名誉理学博士号を授与された。フィッシュバッハは医学部卒業後、ワシントン州シアトルのワシントン大学病院でインターンとして働き、その後1966年に国立衛生研究所で研究者としてのキャリアを開始した。^{[1]フィッシュバッハは、現在}コロンビア長老派教会医療センターで精神医学の生命倫理学教授を務めるルース・L・フィッシュバッハと結婚しており、4人の子供がいる。^[4]

フィッシュバッハは、国立衛生研究所で研究者としてのキャリアを開始し、国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）の上級外科医を務めた後、1966年から1973年まで国立小児衛生研究所の研究員となった。 ^{[1] [5]フィッシュバッハの研究の多くは、}活動電位とシナプスを制御するメカニズムに集中しており、そこから彼は神経筋接合部の研究にニューロンと筋細胞の培養を使用する先駆者となった。^{[3]フィッシュバッハはこの技術を使用して、ニワトリの}胚から分離した脊髄と筋細胞から神経筋接合部を再構築し、機能的なシナプス接続が再形成され、自発的または誘発された活動電位を送信できることを示した。しかし、単離した脊髄細胞を含む培養では、同様の活動電位を送信できなかった。^[6]この技術は、神経筋接合部の発達と維持を制御する重要なメカニズムを決定するためのさらなる研究にとって重要なモデルであることが判明した。^{[1] [5]}国立衛生研究所での任期の終わりごろ、フィッシュバッハはシナプス後細胞上のアセチルコリン受容体の数を調節する運動ニューロン分子の探索を開始した。この研究プロジェクトは、ニューレグリンファミリーのメンバーであり、シナプス後筋組織におけるアセチルコリン受容体の産生を刺激する役割を果たすARIA（アセチルコリン受容体誘導活性）タンパク質の単離で1993年に最高潮に達した。^{[1] [7]}

国立衛生研究所での勤務後、フィッシュバッハは1973年にハーバード大学医学部薬理学科の准教授に就任した。1978年までに終身在職権を得て教授となり、その後3年間ハーバード大学で教鞭を執った。ミズーリ州セントルイスのワシントン大学医学部で9年間勤務した後、ハーバード大学に戻り、1990年から1998年までハーバード大学医学部とマサチューセッツ総合病院の神経生物学部門の議長およびネイサン・マーシュ・ピュージー神経生物学教授を務めた。 ^[1]准教授として在任中、筋前駆細胞の発生、特にニワトリ胎児の胸筋におけるアセチルコリン受容体の発生について研究した。 ^[8]その後、彼は国立衛生研究所で始めたARIAの研究を続け、特にタンパク質のアイソフォームの発現とチロシンキナーゼへの影響に焦点を当てました。1993年、フィッシュバッハは心、脳、行動研究所の設立に携わりました。この学際的なプログラムは、人間の行動をよりよく理解するために、神経系のさまざまな構造、進化、発達を研究することを目的としています。 ^[9]

ジェラルド・フィッシュバッハはワシントン大学医学部に9年間在籍し、神経生物学のエジソン教授および解剖学・神経生物学部長を務めた。^[1]在籍中、フィッシュバッハはARIAタンパク質の研究を続けた。ニワトリの胎児の脳から単離されたARIAを、ニワトリの筋繊維を発達させているニワトリの筋管に適用したところ、ニワ​​トリの筋管膜へのアセチルコリン受容体の挿入率が上昇することが示された。これは、ARIAが神経筋接合部におけるアセチルコリン受容体の挿入に役割を果たしている可能性を示している。さらに、ARIAはαアセチルコリン受容体サブユニットの転写を刺激してαサブユニットのメッセンジャーRNA（mRNA）と前駆体の増加につながるが、γまたはδアセチルコリン受容体サブユニットのmRNAレベルには影響を及ぼさないことが実証された。これは、αアセチルコリン受容体サブユニットの量が、アセチルコリン受容体の合成とその後の鶏筋管膜への挿入を制限することを示唆している。^[10]

ARIAの研究に加えて、フィッシュバッハはニワトリの脊髄とラットの海馬ニューロンにおけるグルタミン酸受容体の急速な脱感作についても研究した。局所イオン導入と圧力注入を用いてグルタミン酸とNMDA、AMPA、カイニン酸などの他のアゴニストをニューロンのさまざまな領域に適用したところ、特定のホットスポットがニューロン上の他の部位よりも急速に脱感作されることに気づいた。フィッシュバッハと彼の共同研究者は、これらのホットスポットはグルタミン酸受容体のクラスターが存在するニューロン間のシナプスにあるのではないかと仮説を立てた。^[11]

フィッシュバッハ氏は1998年にNIHに戻り、脳と神経系の研究を支援するNIHの一部門である国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）の所長に任命された。所長在任中、フィッシュバッハ氏は700人を超えるスタッフと約8億ドルの年間予算を統括した。^[5]この資金は、全国の民間および公的機関による研究や、NINDSの研究室で働く科学者を支援するために使用された。^[5]フィッシュバッハ氏はNINDS所長在任中に多くのことを成し遂げたが、その一つは、重要な神経学的研究の問題に関する国家政策の形成に寄与したことである。^{[1]所長在任中、彼はNIH元所長で現}国立がん研究所（NCI）所長のハロルド・ヴァーマス氏とNCI元所長のリチャード・クラウスナー氏の両者から大きな賞賛を受けた。 ^{[1]フィッシュバッハは2001年に}コロンビア大学の健康・生物医学科学担当副学長に任命され、NINDSを去った。 ^[1]

NINDS 在籍中、フィッシュバッハは、ヘレグリン、ニュー分化因子、ARIA、グリア成長因子など、脊椎動物の胚発生、特に脊椎動物の脊髄オリゴデンドロサイトの形成に重要なタンパク質ファミリーであるニューレグリンの効果を研究しました。フィッシュバッハと彼の同僚は、変異ニューレグリン遺伝子のホモ接合体であるマウスではオリゴデンドロサイトが形成されないことに気付きました。しかし、胚の受胎から 9 日後に、野生型ニューレグリンをホモ接合変異ニューレグリン組織片 (単離組織細胞培養) に加えると、正常なオリゴデンドロサイトの発生が起こりました。これは、ニューレグリンがオリゴデンドロサイトの多能性前駆細胞の増殖に必要ではないことを示しました。さらに、ニューレグリン阻害剤であるIgB4を野生型の組織片に添加すると、オリゴデンドロサイトの発生は起こらなかった。^[12]

ジェラルド・フィッシュバッハは、米国国立衛生研究所の国立神経疾患・脳卒中研究所所長を務めた後、ニューヨーク市のコロンビア大学で副学長兼健康・生物医学学部長、医学部長、健康科学学部長に選ばれた。^[4]彼は3つの学部の学部長を同時に務めた。フィッシュバッハは2001年にコロンビア大学健康科学部の新聞のインタビューを受け、大学の使命は「人類の疾病負担を軽減するためにすべての資源を活用すること」であると述べた。^[13]彼は、これにはコロンビア大学の他の学部や資源との学際的かつ共同作業が必要であると説明した。コロンビア大学の健康・生物医学部には、看護学部、ジョセフ・L・メイルマン公衆衛生大学院、歯学部、内科医院、オーデュボンビジネステクノロジーセンターが含まれる。オーデュボンセンターはニューヨーク市にある唯一の大学に所属する研究センターであり、バイオテクノロジー関連のビジネスのための唯一のインキュベーターを擁しています。^[14]

フィッシュバッハがコロンビア大学で行った研究は、ハーバード大学、ワシントン大学、国立神経疾患・脳卒中研究所、国立衛生研究所での彼の以前の研究に端を発していた。彼の研究の専門的な焦点は、栄養因子が神経細胞の生存とシナプスの効率に及ぼす影響にあった。コロンビア着任後、フィッシュバッハは、神経筋シナプス、脳内のシグナル伝達経路、転写因子に関するニューレグリンの発現、および自閉症に関する研究に焦点を当てた。^{[15] [16] [17] [18]彼の}ニューレグリン1に関する研究では、ニューレグリンは増殖中に抗MAP2抗体と抗ネスチン抗体で標識され、ニューロン限定前駆細胞になったことが示唆されたため、CNS神経発生における可能性のある機能が明らかになった。^[19]彼の他の研究では、ニューレグリンとヒトの筋肉におけるミオシン重鎖および転写因子の発現との関係を調べた。研究では、ニューレグリンを含む治療により、筋管表面のアセチルコリン受容体の数が増加し、転写因子の初期成長反応ファミリーが増加することが判明した。これらの発見は、筋紡錘繊維の形成、ミオシン重鎖の発達、およびin vitroでの筋肉発達プロセスの模倣の実現可能性に関する既存の知識に影響を与えている。[ ^17]

2006年、フィッシュバッハはサイモンズ財団に科学ディレクターとして加わり、サイモンズ財団自閉症研究イニシアチブを監督しました。サイモンズ財団はジム・サイモンズと妻のマリリンによって設立された組織で、2008年までに自閉症研究に1億3000万ドルを授与しました。 ^{[2]科学ディレクターとして、フィッシュバッハは数学者、エンジニア、化学者、神経科学者と協力して、自閉症をより完全に理解しようとしています。現在、フィッシュバッハは自閉症の}神経生物学に焦点を当て、それが治療法の発見にどのように関係するかを研究しています。^{[2] [18]}

さらに、フィッシュバッハと彼の同僚は、自閉症のリスクを高める遺伝的要因を特定することを目的としたサイモンズ・シンプレックス・コレクション（SSC）に取り組んでいます。^[18] 100人以上の研究者と13の大学が、自閉症との遺伝的連鎖を探すために、2000を超える家族にインタビューし、血液サンプルを収集しました。^[2]検査を受けた人の大多数は、中度から重度の自閉症の症状を示し、高度の知的障害は示していません。さらに、登録されたSSC家族の自閉症の人には、影響を受けていない家族には見られない遺伝子の欠失、重複、コピー数変異（CNV）が見られます。兄弟姉妹は、自閉症に関連する固有のCNVを特定するための理想的な対照群として機能します。CNVはまれであり、自閉症の人の最大1％にのみ見られますが、自閉症の人に複数のCNVが存在することが、自閉症の症例の大部分を占めている可能性があります。最終的に、SSCの目標は、自閉症のリスク増加に関連する浸透性CNV、小さな新生突然変異、および一塩基多型を特定することを期待して、プログラムに登録する個人の数を増やすことです。 ^[18]

この研究と並行して、フィッシュバッハとシモンズ財団の同僚たちは、レット症候群や脆弱X症候群など、自閉症の特徴を持つ疾患を研究している。自閉症の症状におけるシナプスの中心的な役割と、これらの行動の原因となる脳の特定の領域についての理解が深まることを期待している。今後10年以内に、この研究の最終目標は、自閉症に関与する神経回路を正確に特定し、それが自閉症の行動にどのように反映されるかを明らかにすることである。^[20]

フィッシュバッハは以下の賞を受賞している: ^[1]

• 1960 ファイ・ベータ・カッパ（コルゲート大学）
• 1965年 学部生研究のためのポーク賞（コーネル大学）
• 1975年 マチルド・ソロウェイ神経科学賞（科学高等教育財団：国立衛生研究所）
• 1981 W. アルデン スペンサー賞(コロンビア大学医学部)
• 1984米国科学アカデミー会員に選出
• 1988アメリカ芸術科学アカデミー会員に選出
• 1988–1990 マックナイト神経科学基金上級研究者賞^[21]
• 1990年医学研究所に選出
• 1991年ヨーロッパ科学芸術アカデミー会員に選出
• 1998年 イプセン財団神経可塑性賞
• 2000年 ネイサン・デイビス博士賞
• 2003年パーキンソン病財団貢献賞
• 2003年 外交問題評議会委員に任命
• 2003年アメリカ哲学協会に選出^[22]
• 2004 マルーン賞 (コルゲート大学)

フィッシュバッハは自身の研究について100本以上の論文を執筆または共著しており、Web of Scienceによるとそれらの論文は10,000回以上引用されており、h指数は57となっている。 ^[23]主な出版物は以下の通り。

• Falls, Douglad; Rosen, Kenneth; Corfas, Gabriel; Lane, William; Fischbach, Gerald (1993). 「ARIA はアセチルコリン受容体の合成を刺激するタンパク質で、neu リガンド ファミリーのメンバーです」. Cell . 72 (5): 801–813. doi :10.1016/0092-8674(93)90407-H. PMID  8453670. S2CID  7080652.
• Loeb, Jeffery; Hmadcha, Abdelkrim; Fischbach, Gerald; Land, Susan; Zakarian, Vaagn (2002). 「神経筋シナプスにおけるニューレグリン発現はシナプス活動と神経栄養因子によって調節される」Journal of Neuroscience . 22 (6): 2206–2214. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-06-02206.2002. PMC  6758272. PMID  11896160 .
• Mann MA, Knipe DM, Fischbach GD, Fields BN (2002). 「筋肉内接種後の3型レオウイルスの神経侵入：神経末端への直接侵入と年齢依存的な発症」ウイルス学. 303 (2): 222–31. ^[16]
• Jacobson C、Duggan D、Fischbach G、（2004）。「ニューレグリンは培養されたヒト筋肉の筋紡錘に特徴的な転写因子とミオシン重鎖の発現を誘導する」米国科学アカデミー紀要。101 （33）：12218-12223。^[17]
• フィッシュバッハ、ジェラルド、フィッシュバッハ、ルース (2004) 。「幹細胞：科学、政策、倫理」。 臨床研究ジャーナル。114 (10): 1364–1370。doi :10.1172 / JCI23549。PMC 525749。PMID 15545983。 
• Liu Y, Ford B, Mann M, Fischbach G, ( 2005). 「ニューレグリン-1は胚性神経幹細胞からの神経前駆細胞の増殖を増加させる」。発達生物学。283 (2): 437–445. ^[19]
• Fischbach G、Lord、C、 （ 2010）。「Simons Simplexコレクション：自閉症の遺伝的リスク要因の特定のためのリソース」。ニューロン。68 （2）：192-195。^[18]