熱性けいれんを伴う全身性てんかん

GEFS+ タイプ 1 は、ナトリウムチャネルβ サブユニットをコードする遺伝子 SCN1B に突然変異がある GEFS+ のサブタイプです。β サブユニットは、チャネルの適切な不活性化に必要です。SCN1B には、GEFS+ を引き起こす既知の突然変異が 2 つあります (図 1)。これらの突然変異のうち最初に最もよく特徴付けられているのは C121W です。この突然変異は、タンパク質の細胞外N 末端にあるジスルフィド結合に関与するシステインを変化させます。この細胞外領域は、細胞接着分子であるコンタクチンや他の細胞接着分子と類似しています。C121W 突然変異によって破壊されるジスルフィド結合は、この N 末端モチーフの適切な折り畳みに必要であると考えられています。卵母細胞や他の細胞で SCN1B とナトリウムチャネル α サブユニットを共発現させると、チャネルの不活性化が遅くなります。 C121W変異体を野生型αサブユニットと共に発現させると、αサブユニット単独の場合と区別できない電流が生じる。^{[ 5 ] [ 7 ]}この変異のさらなる調査により、野生型サブユニットを発現する細胞と比較して、周波数依存性ランダウンが減少し、その結果、過興奮性が生じる可能性が高いことが示された。この変異はまた、細胞凝集を誘導するサブユニットの能力を阻害する。この最後の事実の重要性は不明であるが、正常な神経機能には細胞内での適切なチャネル凝集と細胞間接触が必要であると推測される。^{[ 8 ] [ 9 ]}

GEFS+タイプ1の1つの家系で2番目の変異が発見されました。この変異はエクソン3のスプライスアクセプター部位にあります。このアクセプター部位の消失により、下流の隠れたアクセプター部位が明らかになり、N末端に5つのアミノ酸が欠損したタンパク質（I70_E74del）が生成されます。この変異はそれ以上詳しく解析されていません。^{[ 10 ]}

GEFS+ の 2 番目のサブタイプであるタイプ 2 は、ナトリウムチャネル α サブユニットをコードする遺伝子である SCN1A の変異によって引き起こされます。現在、チャネル全体にわたって SCN1A 遺伝子には 90 近い既知の変異があります (表 1 を参照)。これらの変異は、重複を除いて、この遺伝子に考えられるほぼすべてのタイプの変異をもたらします。これらの変異の結果は非常に多様で、機能的なチャネルを生成するものもあれば、機能しないチャネルを生成するものもあります。機能的なチャネルの中には膜の過興奮性をもたらすものもあれば、低興奮性をもたらすものもあります。機能的な変異チャネルのほとんどは、周波数依存性ランダウンの減少により過興奮性をもたらします。その例として、D188V 変異があります。 野生型チャネルを 10 Hz で刺激すると、電流は最大値の約 70% まで減少しますが、変異型チャネルを同じ周波数で刺激すると、電流は最大値の 90% まで減少します。これは、野生型チャネルと比較して、変異型チャネルでは不活性化からの回復が速いためです。例えば、D188V変異体は200msで最大電流の90%まで回復するが、野生型チャネルは1000ms以上経過してもこの程度まで回復できない。^{[ 11 ]}過興奮性を引き起こす他の機能的変異の中には、遅い不活性化状態への移行速度を低下させるなど、別の手段で過興奮性を引き起こすものもある。^{[ 12 ]}

他の機能的変異の中には、興奮性低下を引き起こすと考えられているものがある。例えば、R859C変異では、活性化の電圧依存性がより脱分極しており、チャネルが開くためには膜がより脱分極している必要がある。この変異体は不活性化からの回復も遅い。^{[ 13 ]}機能しないチャネルは、細胞の興奮性に同様の変化をもたらすと考えられている。同様に、多くのナンセンス変異も機能しないチャネルと興奮性低下を引き起こす可能性が高いが、これはまだ検証されていない。また、この膜の興奮性低下がどのようにGEFS+表現型につながるのかも不明である。

GEFS+ 3型の患者は、 GABA _A γ2サブユニットをコードするGABRG2遺伝子に変異がある（図2）。GABRG2で最初に発見された変異は、膜貫通ドメインM2とM3をつなぐ細胞外領域のK289Mである。α1、β2、γ2サブユニットを注入した卵母細胞は大きなGABA誘導電流を生成するが、野生型サブユニットの代わりにK289M変異体を注入した卵母細胞ははるかに小さな電流（野生型の約10%）を生成する。この異常な電流は、変異サブユニットの非組み込みの結果ではない。なぜなら、変異体を含む受容体は依然としてベンゾジアゼピンに感受性があり、これは機能的なγサブユニットが必要な性質だからである。これらの結果から、これらの個体のGEFS+表現型は過興奮性の結果であると考えられている。^{[ 35 ]}

前述の変異と同時に、別の研究グループは、GEFS+ に関連する GABRG2 の 2 番目の変異を発見した。この変異 R43Q は、細胞外 N 末端にある 2 つのベンゾジアゼピン結合部位のうちの 1 つに位置している。ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンは、 GABA誘導電流を増強する。この増強は、野生型 γ サブユニットの代わりに R43Q 変異サブユニットを発現する細胞では消失する。この変異は、亜鉛による GABA 電流遮断に対する抵抗性を維持するため、サブユニットが機能受容体に共集合する能力には影響しない。前述の変異と同様に、この変異も神経細胞の過興奮性を引き起こすと予想される。^{[ 36 ] [ 37 ]}

最後に知られているGEFS+タイプ3変異は、第3および第4膜貫通セグメントを連結する細胞内領域に位置するナンセンス変異Q351Xです。この変異サブユニットを野生型αおよびβサブユニットとともに細胞で発現させると、機能しない受容体が生成されます。野生型αおよびβサブユニットを単独で発現させるとGABA誘導電流を生成できることから、この変異は変異サブユニットと野生型サブユニットの共集合を阻害するか、野生型αおよびβサブユニットの共集合を阻害するか、または形成された受容体の膜への適切な輸送を阻害することが示唆されます。この変異サブユニットへのGFPの融合により、細胞膜ではなく小胞体に局在することが示されています。他の既知のGEFS+タイプ3変異と同様に、Q351Xは神経過興奮を引き起こす可能性が高いです。^{[ 38 ]}

GEFS+ の最後のタイプは、ナトリウムチャネルα サブユニットをコードする SCN2A 遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子で最初に関連する変異は R187W で、第 1 ドメインの膜貫通ユニット 2 と 3 をつなぐ細胞内領域 (D1S2-S3、図 3) に位置しています。この変異を持つ患者は、熱性けいれんと非熱性けいれんの両方を起こします。この変異体の電気生理学的検査により、不活性化の時定数が増加し、おそらくナトリウム電流が増加して過興奮性につながることが明らかになりました。しかし、この変異は野生型チャネルと比較してより過分極した電位で不活性化するチャネルも生み出し、これは低興奮性を示しています。この変異が膜の興奮性に及ぼす影響が過興奮性なのか低興奮性なのかは、今のところ不明です。^{[ 29 ] [ 39 ]}

GEFS+に関連するSCN2Aの2番目に知られている変異はR102Xです。この変異は細胞内N末端に位置し（図3）、患者にSMEIを引き起こします。この変異の結果、チャネルは完全に機能せず、膜の興奮性が低下します。切断された変異タンパク質は、野生型チャネルをより過分極した電位で不活性化させるようで、優性阻害的に作用することも示唆しています。^{[ 40 ]}